环氧侧链中间体的制备方法及环氧侧链中间体、钆布醇技术

本发明专利技术适用于医药中间体合成技术领域，提供了环氧侧链中间体的制备方法及环氧侧链中间体、钆布醇，其中，所述环氧侧链中间体的制备方法包括：以2

【技术实现步骤摘要】
环氧侧链中间体的制备方法及环氧侧链中间体、钆布醇


[0001]本专利技术属于医药中间体合成
，尤其涉及一种环氧侧链中间体的制备方法及环氧侧链中间体、钆布醇。

技术介绍

[0002]钆布醇注射液是一种用于对比增强磁共振成像的造影剂，通过静脉注射后，可增加磁共振成像(MRI)的敏感性，常常被用于检测中枢神经系统的肿瘤，炎症和脱髓鞘疾病。轧布醇作为新型的强效磁共振造影剂，具有高浓度、高弛豫率等优点，且发生含轧造影剂独有的不良反应肾源性系统性纤维化的风险低。环氧侧链是轧布醇制备方法中的重要中间体，其化学名为4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷，结构如式(Ⅰ)：
[0003][0004]环氧侧链的质量显著影响着终产品轧布醇的质量，而轧布醇作为诊断剂，尤其是MRI诊断剂，对轧布醇原料药的纯度有着更高的要求。因此，开发一种经济性好、高收率、高纯度的环氧侧链中间体的制备方法具有较好的应用前景和现实意义。
[0005]现有的环氧侧链中间体合成方法是以2-丁烯-1,4-二醇与2,2-二甲氧基丙烷等为原料，经历第一步环化和第二步环氧化制备环氧侧链中间体。合成路线如下所示：
[0006][0007]其中，现有技术中有采用浓硫酸催化环合以及间氯过氧苯甲酸环氧化的制备环氧侧链中间体的方法。该方法制备的环氧侧链中间体纯度较低，总收率仅有53％，且浓硫酸的使用增加后处理阶段的废酸排放，同时间氯过氧苯甲酸氧化后产生的苯甲酸副产物也增加了危废处理量，环境友好性差。现有技术也有采用对甲苯磺酸催化环合以及双氧水环氧化来制备环氧侧链中间体，取得了较高的收率和纯度，但首步催化环合仍然采用难以循环套用的对甲苯磺酸作催化剂，物料经济性低，危废处理量增加。
[0008]综上，现有环氧侧链中间体合成方法存在纯度和收率偏低，或者存在催化试剂不可循环使用导致物料经济性低、危废处理量增加的问题。

技术实现思路

[0009]本专利技术实施例的目的在于提供一种环氧侧链中间体的制备方法，旨在解决现有环氧侧链中间体合成方法存在纯度和收率偏低，或者存在催化试剂不可循环使用导致物料经济性低、危废处理量增加的问题。
[0010]本专利技术实施例是这样实现的，一种环氧侧链中间体的制备方法，包括：
[0011]以2-丁烯-1,4-二醇与2,2-二甲氧基丙烷为原料，引入树脂进行催化环化反应，待反应结束后，引入双氧水进行环氧化反应，即得环氧侧链中间体。
[0012]本专利技术实施例的另一目的在于一种环氧侧链中间体，所述环氧侧链中间体是由所述的环氧侧链中间体的制备方法制备得到。
[0013]本专利技术实施例的另一目的在于一种钆布醇，所述钆布醇是由所述的环氧侧链中间体进一步转化得到。
[0014]本专利技术实施例提供的环氧侧链中间体的制备方法，以2-丁烯-1,4-二醇与2,2-二甲氧基丙烷为原料，引入树脂进行催化环化反应，待反应结束后，引入双氧水进行环氧化反应，制备得到环氧侧链中间体。本专利技术方法已实现10公斤级规模化生产制备，与现有技术相比，一方面，第一步环合反应采用可循环使用的阳离子交换树脂作催化剂，催化活性好，物料经济性高，降低了有机酸催化剂引起的额外危废排放，进一步降低了生产成本；另一方面，总收率和产品纯度高，10公斤级放大制备的总收率达到88％，产品纯度为99.83％，优于现有技术报道的产品质量和收率。
附图说明
[0015]图1是本专利技术实施例1制备的中间体1反应液的GC谱图；
[0016]图2是本专利技术对比例1制备的中间体1反应液的GC谱图；
[0017]图3是本专利技术对比例2制备的中间体1反应液的GC谱图；
[0018]图4是本专利技术对比例3制备的中间体1反应液的GC谱图；
[0019]图5是本专利技术对比例4制备的中间体1反应液的GC谱图；
[0020]图6是本专利技术对比例5制备的中间体1反应液的GC谱图；
[0021]图7是本专利技术对比例6制备的中间体1反应液的GC谱图；
[0022]图8是本专利技术实施例2制备的中间体1的GC谱图；
[0023]图9是本专利技术实施例2制备的产品环氧侧链中间体的GC谱图；
[0024]图10是本专利技术实施例3制备的中间体1的GC谱图；
[0025]图11是本专利技术实施例3制备的产品环氧侧链中间体的GC谱图。
具体实施方式
[0026]为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。
[0027]本专利技术实施例为了解决现有环氧侧链中间体合成方法存在纯度和收率偏低，或者存在催化试剂不可循环使用导致物料经济性低、危废处理量增加的问题，提供了一种环氧侧链中间体的制备方法，以2-丁烯-1,4-二醇与2,2-二甲氧基丙烷为原料，引入树脂进行催化环化反应，待反应结束后，引入双氧水进行环氧化反应，制备得到环氧侧链中间体。本专利技术方法已实现10公斤级规模化生产制备，与现有技术相比，一方面，第一步环合反应采用可循环使用的阳离子交换树脂作催化剂，催化活性好，物料经济性高，降低了有机酸催化剂引起的额外危废排放，进一步降低了生产成本；另一方面，总收率和产品纯度高，10公斤级放大制备的总收率达到88％，产品纯度为99.83％，优于现有技术报道的产品质量和收率。
[0028]在本专利技术实施例中，采用2-丁烯-1,4-二醇与2,2-二甲氧基丙烷为原料，通过第一步树脂催化环化和第二步双氧水环氧化，制备得到环氧侧链中间体。合成路线如下所示：
[0029][0030]其中，上述工艺路线涉及的物料如下：
[0031]2-丁烯-1,4-二醇即原料1(Ⅱ)：2,2-二甲氧基丙烷即原料2(Ⅲ)：中间体1(Ⅳ)：环氧侧链(Ⅰ)：
[0032]在本专利技术实施例中，所述环氧侧链中间体的制备方法的制备方法具体包括以下步骤：
[0033]步骤S101中，在反应容器中加入2-丁烯-1,4-二醇、2,2-二甲氧基丙烷以及树脂，升温至70～85℃反应，待反应结束后，经冷却、蒸馏处理，得中间体1。
[0034]在本专利技术实施例中，所述树脂为磺酸型阳离子交换树脂。
[0035]在本专利技术实施例中，所述2-丁烯-1,4-二醇与2,2-二甲氧基丙烷的摩尔量比为1:1.3～1.6；所述2-丁烯-1,4-二醇与树脂的重量比为1:0.10～0.16。
[0036]在本专利技术一个优选的实施例中，2-丁烯-1,4-二醇与2,2-二甲氧基丙烷的摩尔量比优选为1:1.4；所述2-丁烯-1,4-二醇与树脂的重量比优选为1:0.14。
[0037]在本专利技术一个优选的实施例中，所述步骤101，包括：
[0038]步骤S201中，在反应容器中加入2-丁烯-1,4-二醇、2,2-二甲氧基丙烷以及树脂，升温至75～80℃反应，边反应边蒸出副产物甲醇，反应3小时。
[0039]步骤S202中，待反应结束本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种环氧侧链中间体的制备方法，其特征在于，包括：以2-丁烯-1,4-二醇与2,2-二甲氧基丙烷为原料，引入树脂进行催化环化反应，待反应结束后，引入双氧水进行环氧化反应，即得环氧侧链中间体。2.根据权利要求1所述的环氧侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述环氧侧链中间体的制备方法具体包括以下步骤：在反应容器中加入2-丁烯-1,4-二醇、2,2-二甲氧基丙烷以及树脂，升温至70～85℃反应，待反应结束后，经冷却、蒸馏处理，得中间体1；所述2-丁烯-1,4-二醇与2,2-二甲氧基丙烷的摩尔量比为1:1.3～1.6；所述2-丁烯-1,4-二醇与树脂的重量比为1:0.10～0.16；在所述中间体1中加入混合溶剂，并调节pH至7～10以及调节温度至10～25℃，滴加双氧水进行保温反应，待反应结束后，经分液、洗涤，干燥、蒸馏处理，即得环氧侧链中间体；所述中间体1与双氧水的摩尔量比为1:1.3～1.7。3.根据权利要求2所述的环氧侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述树脂为磺酸型阳离子交换树脂。4.根据权利要求2所述的环氧侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述2-丁烯-1,4-二醇与2,2-二甲氧基丙烷的摩尔量比为1:1.4；所述2-丁烯-1,4-二醇与树脂的重量比为1:0.14。5.根据权利要求2所述的环氧侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述在反应容器中加入2-丁烯-1,4-二醇、2,2-二甲氧基丙烷以及树脂，升温至70～85℃反应，待反应结束后，经冷却、蒸馏处理，得中间体1的步骤，包括：在反应容器中加入2-丁烯-1,4-二醇、2,2-二甲氧基丙烷以及树脂，升温至75～80℃反应，边反应边...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨仨东，文景，李文忠，马东，
申请(专利权)人：四川新迪医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：