多替拉韦钠的晶型及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及两种式(I)所式多替拉韦钠盐的新晶型以及制备方法，命名为α晶型与β晶型。本发明专利技术公开的α晶型与β晶型稳定性好，纯度高，更利于制剂过程。

【技术实现步骤摘要】
多替拉韦钠的晶型及其制备方法
：本专利技术涉及多替拉韦钠的新晶型以及制备方法。
技术介绍
：HIV整合酶是一种在HIV复制中起重要作用的酶，是HIV感染的病原，如HIV逆转录酶和HIV蛋白酶。这种酶有助于将病毒DNA整合到宿主细胞的DNA中，抑制这一过程有助于抑制艾滋病毒感染。多替拉韦钠(式I)是由VIIVHLTHCARE研发的新一代HIV整合酶抑制剂，2013年8月12日获美国FDA批准上市，用于HIV感染治疗，其单方片剂商品名“TIVICAY”。多替拉韦钠与其他抗逆转录病毒药物联合使用，可用于治疗感染HIV的体重至少40公斤的成人和12岁及12岁以上儿童，也可用于治疗未经治疗或治疗过的HIV感染患者，包括接受过其他整合酶链转移抑制剂治疗的成人。在两项大型研究中评估了治疗幼稚患者的多替拉韦，其治疗方案可有效降低病毒载量(即HIV-1RNA<50copies/mL)。在其中一项研究中，患者接受了多替拉韦(50毫克一天一次)或多替拉韦(400毫克一天两次)联合双核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)治疗(阿巴卡韦+拉米夫定或恩曲他滨+替诺福韦)，治疗48周后，采用多替拉韦和Raltegravir方案的HIVRNA<50copies/mL患者的百分比分别为88％和86％；在这些研究中的第二个研究中，患者使用多替拉韦钠(50毫克一天一次)联合阿巴卡韦+拉米夫定或依法韦恩茨+恩曲他滨+替诺福韦治疗，48周后，两种方案治疗的HIVRNA<50copies/mL患者百分比分别为88％和81％。固体原料药在制备过程中，如果采用不同重结晶溶剂和精制工艺，可能会使同一药物的晶体具有两种或两种以上的空间结构和晶胞常数，即产生药物的多晶型现象。固体口服制剂原料药的多晶型问题可能会直接影响到药物稳定性、溶解性以及药物的吸收和疗效，进而导致药物临床疗效的差异。因此，研究固体口服制剂原料药的多晶型问题就显得非常重要。目前多篇专利文献报道了多替拉韦钠的水合物、无定型、溶剂化合物(N-甲基吡咯烷酮、正丁醇，1,2-丙二醇)、钙盐、钾盐等固体形式，但仍需要开发新的多替拉韦钠晶型来满足更高的制剂要求，因此，继续开发一种稳定性好，更适于制剂过程的多替拉韦钠晶型，是十分必要的。
技术实现思路
：本专利技术的目的在于提供稳定性好，纯度高，更适于制剂过程的多替拉韦钠新晶型，其命名为α晶型与β晶型以及两种新晶型的制备方法。本专利技术提供一种多替拉韦钠(式I)的α晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶体的粉末X-射线衍射图在2θ为5.70±0.2°、6.98±0.2°、10.67±0.2°、12.77±0.2°、13.09±0.2°、19.41±0.2°、23.80±0.2°有特征吸收峰。所述的替拉韦钠α晶型，使用Cu-Kα辐射，该晶体的粉末X-射线衍射图在2θ为5.70±0.2°、6.98±0.2°、10.67±0.2°、12.77±0.2°、13.09±0.2°、15.40±0.2°、16.56±0.2°、17.20±0.2°、18.45±0.2°、19.41±0.2°、22.89±0.2°、23.80±0.2°、24.50±0.2°、25.17±0.2°、25.92±0.2°和28.32±0.2°有特征吸收峰。所述的替拉韦钠α晶型，其粉末X-射线衍射图中的峰位和峰强如表1所示：表1所述的替拉韦钠α晶型，其粉末X-射线衍射图基本如图1所示。所述的多替拉韦钠的晶型α，其热重分析(TGA)谱图中，当加热至100～170℃时，产生失重，失重比例为13.6％，表明多替拉韦钠与正丁醇的摩尔比为1:1；当加热至350℃以上时，开始熔融分解。所述的多替拉韦钠的晶型α，为多替拉韦钠与一分子正丁醇的溶剂合物。差示扫描量热法(DSC)分析在加热至峰值温度为156℃时，出现第一个吸热峰；继续加热至273℃时，出现放热峰；当温度在350℃以上时，开始熔融分解，与热重分析谱图吻合。所述的多替拉韦钠的晶型α，其IR光谱在波数为3272、3070、2955、2930、2873、1650、1628、1529、1455和1318cm-1处有特征峰。本专利技术提供一种多替拉韦钠(式I)的β晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶体的粉末X-射线衍射图在2θ为6.31±0.2°、7.87±0.2°、12.59±0.2°、14.29±0.2°、16.53±0.2°、18.80±0.2°、24.64±0.2°有特征吸收峰。所述的替拉韦钠β晶型，使用Cu-Kα辐射，粉末X-射线衍射图在2θ为6.31±0.2°、7.87±0.2°、9.25±0.2°、12.59±0.2°、14.29±0.2°、16.53±0.2°、18.12±0.2°、18.80±0.2°、22.39±0.2°、24.64±0.2°、27.01±0.2°和28.01±0.2有特征吸收峰。所述的替拉韦钠β晶型，其粉末X-射线衍射图中的峰位和峰强如表2所示：表2所述的替拉韦钠β晶型，其粉末X-射线衍射图基本如图5所示。所述的多替拉韦钠的晶型β，其热重分析(TGA)谱图中，加热至200℃时，无失重现象当加热至340℃以上时，开始熔融分解。所述的多替拉韦钠的晶型β，其差示扫描量热法(DSC)分析在在加热至峰值温度为269℃时，出现放热峰；当温度在340℃以上时，开始熔融分解，与热重吻合。所述的多替拉韦钠的晶型β，为多替拉韦钠无水的固体形式。所述的多替拉韦钠的晶型β，其IR光谱在波数为3066、2973、2862、1640、1591、1533、1507、1428、1403和1319cm-1处有特征峰。本专利技术提供一种多替拉韦钠α晶型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将多替拉韦溶于有机混合溶剂，加热，所述有机混合溶剂为正丁醇和甲醇溶剂；(2)溶液热滤，加入甲醇洗涤，再次加热回流；(3)向多替拉韦溶液中缓慢加入NaOH的甲醇溶液；(4)在20～40℃反应3～5h，抽滤，真空干燥步骤(1)中所述溶剂正丁醇和甲醇溶剂的体积比为0.5:1～5:1，更优选为2:1～3:1；步骤(1)中，所述溶解温度优选为30～80℃，更优选为60～70℃；步骤(2)中，所述加入甲醇溶液的用量为步骤(1)中加入量的一半；步骤(3)中，所述NaOH的甲醇溶液优选浓度为10mg/mL；步骤(3)中，多替拉韦溶液温度优选为10～50℃加入NaOH的甲醇溶液，更优选为30℃；步骤(4)中，所述反应温度优选为10～40℃，更优选为20～30℃；步骤(4)中，所述反应时间优选为3～5h，更优选为4h。步骤(4)中，所述干燥温度和干燥时间优选为20～40℃、10～30h，更优选为30℃、20h。本专利技术提供一种多替拉韦钠(式I)β晶型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多替拉韦钠的晶型α，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶体的粉末X-射线衍射图在2θ为5.70±0.2°、6.98±0.2°、10.67±0.2°、12.77±0.2°、13.09±0.2°、19.41±0.2°、23.80±0.2°有特征吸收峰。/n

【技术特征摘要】
1.一种多替拉韦钠的晶型α，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶体的粉末X-射线衍射图在2θ为5.70±0.2°、6.98±0.2°、10.67±0.2°、12.77±0.2°、13.09±0.2°、19.41±0.2°、23.80±0.2°有特征吸收峰。


2.如权利要求1所述的多替拉韦钠的晶型α，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶体的粉末X-射线衍射图在2θ为5.70±0.2°、6.98±0.2°、10.67±0.2°、12.77±0.2°、13.09±0.2°、15.40±0.2°、16.56±0.2°、17.20±0.2°、18.45±0.2°、19.41±0.2°、22.89±0.2°、23.80±0.2°、24.50±0.2°、25.17±0.2°、25.92±0.2°和28.32±0.2°有特征吸收峰。


3.如权利要求1所述的多替拉韦钠的晶型α，其特征在于，所述晶型α的粉末X-射线衍射图中峰位和峰强如下所示：





4.如权利要求1-3任一项所述的多替拉韦钠的晶型α，其特征在于，热重分析(TGA)谱图中，当加热至100～170℃时，产生失重，失重比例为13.6％，当加热至350℃以上时，开始熔融分解。
差示扫描量热法(DSC)分析在加热至峰值温度为156℃时，出现第一个吸热峰；继续加热至273℃时，出现放热峰；当温度在350℃以上时，开始熔融分解。


5.一种多替拉韦钠的晶型β，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶体的粉末X-射线衍射图在2θ为6.31±0.2°、7.87±0.2°、12.59±0.2°、14.2...

【专利技术属性】
技术研发人员：付强，高永宏，齐宪亮，周豪杰，姜辰，范传文，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37