咪唑并噁嗪晶体、含有所述晶体的药物组合物和制备所述晶体的方法技术

本发明专利技术的目的是提供反式‑3‑氨基‑1‑甲基‑3‑(4‑(3‑苯基‑5H‑咪唑并[1,2‑c]吡啶并[3,4‑e][1,3]噁嗪‑2‑基)苯基环丁醇的晶体，该晶体具有优异稳定性且在其制造和制剂方面有利。本发明专利技术提供一种晶体，该晶体的粉末X射线光谱具有在7.7°、9.5°、10.3°、12.3°、14.5°、15.6°、16.3°、17.8°、18.3°、19.3°、20.9°、22.8°、24.2°、25.7°、26.8°、27.7°、29.0°和30.1°的衍射角(2θ±0.1°)处的特征峰。

【技术实现步骤摘要】
咪唑并噁嗪晶体、含有所述晶体的药物组合物和制备所述晶体的方法本申请是2016年2月26日提交的专利技术名称为“咪唑并噁嗪晶体、含有所述晶体的药物组合物和制备所述晶体的方法”、申请号为“201680018450.0”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及可用作抗肿瘤剂的具有优异贮存稳定性的咪唑并噁嗪(imidazooxazine)化合物的新型晶体；包括该晶体的药物组合物以及用于制备该晶体的方法。
技术介绍
通常，当化合物用作药品的活性成分时，化合物的化学稳定性和物理稳定性是必要的，以确保稳定的质量保持和/或容易的贮存管理。因此，稳定型晶体是该化合物的优选最终形式。一般而言，通常选择最稳定型晶体作为药品的活性药物成分。另外，在ICH(人用药物注册技术要求国际协调会议)指南中的用于药品残留溶剂的指南规定了各种溶剂的可接受性和可接受量。因为用于制备药品的溶剂通常是有毒的，所以考虑到安全性，优选在制造过程中尽可能地减少残留溶剂。目前，已经报道了可用作抗肿瘤剂的多种AKT抑制剂。专利文献1公开了由下式(1)表示的咪唑并噁嗪化合物(化学名：反式-3-氨基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基环丁醇(该化合物可在下文称为“化合物(1)”))，其作为具有优异AKT抑制作用和抗肿瘤活性的化合物。然而，该化合物的晶体形式是完全未知的，并且目前尚未报道用于在确保充分再现性的同时制备高纯度咪唑并噁嗪化合物的稳定型晶体的方法。<br>引用列表专利文献专利文献1：WO2012/137870
技术实现思路
技术问题本专利技术的目的是提供可用作抗肿瘤剂的化合物(1)的晶体，该晶体具有优异稳定性以及关于其制备和制剂方面的有利特征。问题的解决方案本专利技术的专利技术人进行了广泛研究以解决该问题；并且本专利技术人发现了晶体II，其通过在含水乙醇中混悬加热由式(1)表示的咪唑并噁嗪化合物而获得。此外，通过进行进一步将晶体II混悬在热水中的方法，本专利技术人成功获得化合物(1)的晶体I从而完成本专利技术，该晶体具有优异稳定性和在其作为药品的制备和制剂方面的有利特征。更具体地，从如ICH指南等中规定的药品的工业化生产的角度来看，需要各种品质，该品质包括活性药物成分中的杂质量、残留溶剂量以及活性药物成分本身的稳定性等。因此，本专利技术人一直在考虑化合物(1)的最终晶体形式以便开发作为药品的活性药物成分的化合物。如稍后描述的参考例所示，通过NMR分析确认通过在专利文献1中公开的制备方法获得的化合物(1)的粗产物中的残留乙腈。因为优选在制备药品期间从粗产物中除去乙腈，所以通过将化合物(1)的粗产物在含水乙醇中进行混悬加热来除去残留乙腈。然而，因为在该步骤中获得的晶体II具有易于含有乙醇的特征，所以制备过程中的残留乙醇可超过由ICH指南限制的量。为了解决这个问题，本专利技术人将所得的晶体II进一步在热水中混悬，从而成功获得不含残留溶剂的晶体I。因此，本专利技术人完成了本专利技术。更具体地，本专利技术提供以下内容。项目1.一种反式-3-氨基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇的晶体，所述晶体在粉末X射线衍射光谱中具有至少5个选自7.7°、9.5°、10.3°、12.3°、14.5°、15.6°、16.3°、17.8°、18.3°、19.3°、20.9°、22.8°、24.2°、25.7°、26.8°、27.7°、29.0°和30.1°的衍射角(2θ±0.1°)的峰。项目2.根据项目1所述的晶体，其中所述晶体在粉末X射线衍射光谱中具有在7.7°、9.5°、10.3°、12.3°、14.5°、15.6°、16.3°、17.8°、18.3°、19.3°、20.9°、22.8°、24.2°、25.7°、26.8°、27.7°、29.0°和30.1°处的衍射角(2θ±0.1°)的峰。项目3.根据项目1或项目2所述的晶体，其中所述晶体在差示扫描量热法(DSC)中具有在230℃附近的吸热峰。项目4.一种药物组合物，其包括根据项目1至项目3中任一项所述的晶体。项目5.一种用于口服的药物组合物，其包括根据项目1至项目3中任一项所述的晶体。项目6.一种用于制备根据项目1至项目3中任一项所述的晶体的方法，所述方法包括以下步骤：(1)将反式-3-氨基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇在含水乙醇中混悬加热以获得混悬液；(2)从步骤(1)获得的所述混悬液获得反式-3-氨基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇的固体；以及(3)将步骤(2)获得的反式-3-氨基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇的固体在热水中混悬加热。本专利技术的有益效果因为本专利技术的咪唑并噁嗪化合物的晶体I具有优异的贮存稳定性，所以该晶体I在例如纯度、处理(较低吸湿性)、流动性、可磨性和/或质量控制等方面优于其它晶体形式，并且因此该晶体可用作适用于药品的药物制剂的晶体。另外，本专利技术的晶体I含有不超过由ICH中针对药品中残留溶剂的指南所限制的标准值的量的残留溶剂，并且因此作为药品是安全的。附图说明图1示出在实施例1中获得的化合物(1)的晶体II的粉末X射线衍射光谱(纵轴表示强度(cps)，而横轴表示衍射角(2θ))。图2示出在实施例1中获得的化合物(1)的晶体II的差示扫描量热(DSC)曲线。图3示出在实施例1中获得的化合物(1)的晶体I的粉末X射线衍射光谱(纵轴表示强度(cps)，而横轴表示衍射角(2θ))。图4示出在实施例1中获得的化合物(1)的晶体I的差示扫描量热(DSC)曲线。图5示出在稳定性测试中分析类似物的增加量的HPLC数据。具体实施方式在本说明书中，术语“化合物(1)”是指“反式-3-氨基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇”，并且包括无定形和晶体两者。在本说明书中，术语“晶体”和“无定形”根据一般定义来解释。由于粉末X射线衍射本身的特征，衍射角和整个峰图案在确定晶体的同一性方面是重要的。因为粉末X射线衍射图案的相对强度根据晶体生长方向、颗粒尺寸和测量条件而在一定程度上变化，所以不应严格地解释相对强度。根据各种粉末X射线衍射图案获得的值可根据晶体生长方向、颗粒尺寸、测量条件等而在一定程度上含有误差。因此，在本说明书中，粉末X射线衍射图案中的衍射角(2θ)的值可含有在约±0.1°的范围内的测量误差。另外，关于差示扫描量热(DS本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种反式-3-氨基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇的晶体，所述晶体在粉末X射线衍射光谱中具有至少5个选自7.7°、9.5°、10.3°、12.3°、14.5°、15.6°、16.3°、17.8°、18.3°、19.3°、20.9°、22.8°、24.2°、25.7°、26.8°、27.7°、29.0°和30.1°的衍射角(2θ±0.1°)。/n

【技术特征摘要】
20150227 JP 2015-0384351.一种反式-3-氨基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇的晶体，所述晶体在粉末X射线衍射光谱中具有至少5个选自7.7°、9.5°、10.3°、12.3°、14.5°、15.6°、16.3°、17.8°、18.3°、19.3°、20.9°、22.8°、24.2°、25.7°、26.8°、27.7°、29.0°和30.1°的衍射角(2θ±0.1°)。


2.根据权利要求1所述的晶体，其中所述晶体在粉末X射线衍射光谱中具有在7.7°、9.5°、10.3°、12.3°、14.5°、15.6°、16.3°、17.8°、18.3°、19.3°、20.9°、22.8°、24.2°、25.7°、26.8°、27.7°、29.0°和30.1°处的衍射角(2θ±0.1°)的峰。


3.根据权利要求1所述的晶体，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：桥本雅也，
申请(专利权)人：大鹏药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP