吡啶酮衍生物的晶型及制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了(((R)‑12'‑((S)‑7,8‑二氟‑6,11‑二氢二苯并[b,e]噻庚英‑11‑基)‑6',8'‑二氧代‑6',8',12',12a'四氢‑1'H‑,4'H‑螺[环丙烷‑1,3'‑[1,4]恶嗪并[3,4‑c]吡啶并[2,1‑f][1,2,4]三嗪]‑7'‑基)氧基)甲基碳酸甲酯即式(1)化合物或其溶剂合物的结晶及其制备方法，结晶包括A型晶型、B型晶型、C型晶型、D型晶型、E型晶型、F型晶型以及单晶。本发明专利技术提供的式(1)化合物或其溶剂合物的结晶可以单独用于临床治疗或和其他抗流感药物例如神经氨酸酶抑制剂、核苷类药物、PB2抑制剂联合用药，在临床上可能快速治愈流感病人，与现有的吡啶酮衍生物相比，不仅具有非常好的活性，而且具有好的生物利用度。同时，这些晶体的稳定性、引湿性以及存储性等符合药用要求。

【技术实现步骤摘要】
吡啶酮衍生物的晶型及制备方法和应用
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及具有流感病毒抑制作用的吡啶酮衍生物的晶型以及它的制备方法和应用。
技术介绍
流感病毒传染性强，容易引起急性呼吸道感染，每年影响5％-20％的成人和20％-30％的儿童。在特殊群体中，如65岁以上老人或者患有慢性基础疾病者，流感病毒容易引起严重的呼吸系统或心血管系统等并发症，在世界范围内每年导致数十万人死亡。神经氨酸酶抑制剂奥司他韦和扎那米韦可以抑制病毒的传播，但是必须在感染后48小时内服用。另外流感病毒容易发生抗原变异，例如1918年的西班牙流感由H1N1亚型引起，1957年的亚洲流感由H2N2亚型引起，1968年的香港流感由H3N2亚型引起，2007年到2008年的流感由H5N1亚型引起。对于新型流感病毒大流行和现有药物产生耐药性的担心，临床上迫切需要全新机理的抗流感药物。流感病毒是RNA病毒，其遗传物质是单股负链RNA。在流感病毒的生命周期中，病毒反义RNA的转录和复制是一个重要的步骤。RNA聚合酶由PA、PB1和PB2三个亚基组成，在感染的细胞核内负责病毒RNA的转录和复制。流感病毒RNA的转录具有特殊的“夺帽”机制，PB2亚基负责识别和结合宿主细胞mRNA前体的“帽子结构”，PA亚基负责宿主细胞mRNA前体的剪辑，形成引物，启动转录过程。PB1亚基负责病毒mRNA的合成。其中PA亚基的帽依赖性内切酶作用，是病毒生命过程所必须的，且具有宿主细胞所不具备的特异性，适合作为全新的靶位开发新型的抗流感药物。此外，药物活性成分的晶型结构往往会引起该药物各种理化性质的差异，如溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度等，这些差异直接影响药物的处方制剂工艺、储存方法、体内药代动力学表现，进而影响到药物的生物利用度、临床疗效和安全性。因此深入研究药物的多晶型现象并找到具备良好性质的晶型具有十分重要的意义。
技术实现思路
本申请所要解决的问题是：提供一种新型吡啶酮衍生物，该化合物生物利用度高，在人体服用后可转化为对流感病毒A型和流感病毒B型有极强的抑制活性的化合物，可以单独用于临床治疗或和其他抗流感药物例如神经氨酸酶抑制剂、核苷类药物、PB2抑制剂联合用药，在临床上可快速治愈流感病人。本专利技术同时还提供了新型吡啶酮衍生物或其溶剂合物的多种结晶，该些结晶在稳定性、引湿性、溶解性等方面符合药用的要求。本专利技术同时还提供了上述多种结晶的制备方法以及它们在制备抗流感病毒药物中的应用。为解决上述问题，本专利技术提供的一种技术方案如下：一种式(1)化合物或其溶剂合物的结晶：式(1)化合物的中文名称为：(((R)-12'-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-6',8'-二氧代-6',8',12',12a'四氢-1'H-,4'H-螺[环丙烷-1,3'-[1,4]恶嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪]-7'-基)氧基)甲基碳酸甲酯；式(1)化合物的英文名称为：(((R)-12'-((S)-7,8-difluoro-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yl)-6',8'-dioxo-6',8',12',12a'-tetrahydro-1'H,4'H-spiro[cyclopropane-1,3'-[1,4]oxazino[3,4-c]pyrido[2,1-f][1,2,4]triazin]-7'-yl)oxy)methylmethylcarbonate。根据本专利技术的一些优选方面，本专利技术提供了式(1)化合物的A型晶型，其X-射线粉末衍射图(使用辐射源为Cu-Kα，下同)在2θ角为3.10°±0.2°、8.74°±0.2°、15.44°±0.2°、21.91°±0.2°处有特征峰。进一步地，所述式(1)化合物的A型晶型的X-射线粉末衍射图还在2θ角为13.08°±0.2°、26.35°±0.2°和30.83°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。根据本专利技术的一些具体方面，所述式(1)化合物的A型晶型以热重分析法测定的图谱中显示加热到26.8±2℃时开始失重，加热至150±2℃时失重1.8±0.2％。根据本专利技术的一些具体方面，所述式(1)化合物的A型晶型以差示扫描量热法测定的图谱中显示有一个吸热峰，显示A型晶型的熔点起始温度为230.5±2℃，在232±2℃时具有吸热峰。根据本专利技术的一个具体且优选的方面，所述式(1)化合物的A型晶型为无水晶型。根据本专利技术的一些优选方面，本专利技术提供了式(1)化合物的B型晶型，其X-射线粉末衍射图在2θ角为8.42°±0.2°、14.27°±0.2°、16.04°±0.2°和25.41°±0.2°处有特征峰。进一步地，所述式(1)化合物的B型晶型的X-射线粉末衍射图还在2θ角为10.75°±0.2°、16.87°±0.2°中的一处或两处具有特征峰。进一步地，所述式(1)化合物的B型晶型的X-射线粉末衍射图还在2θ角为18.21°±0.2°、18.78°±0.2°、19.26°±0.2°、19.60°±0.2°、20.40°±0.2°、21.39°±0.2°、21.66°±0.2°、23.38°±0.2°、27.32°±0.2°、29.17°±0.2°和34.08°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。根据本专利技术的一些具体方面，所述式(1)化合物的B型晶型以热重分析法测定的图谱中显示在被加热到22.6±2℃时开始失重，加热至150±2℃时失重2.2±0.2％。根据本专利技术的一些具体方面，所述式(1)化合物的B型晶型以差示扫描量热法测定的图谱中显示有两个吸热峰，两个吸热峰的起始温度分别为208.5.5±2℃、233.8±2℃，在213.5±2℃、235.1±2℃时分别具有吸热峰。根据本专利技术的一个具体方面，所述式(1)化合物的B型晶型为无水晶型。根据本专利技术的一些优选方面，本专利技术提供了式(1)化合物的C型晶型，其X-射线粉末衍射图在2θ角为7.73°±0.2°、17.13°±0.2°、20.08°±0.2°、21.74°±0.2°处有特征峰。进一步地，所述式(1)化合物的C型晶型的X-射线粉末衍射图还在2θ角为13.13°±0.2°、13.65°±0.2°、20.98°±0.2°和23.22°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。进一步地，所述式(1)化合物的C型晶型的X-射线粉末衍射图还在2θ角为12.51°±0.2°、14.76°±0.2°、15.21°±0.2°、18.39°±0.2°和24.13°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。根据本专利技术的一些具体方面，所述式(1)化合物的C型晶型以热重分析法测定的图谱中显示在被加热到25.9±2℃时开始失重，加热至150±2℃时失重12.1±0.2％。根据本专利技术的一些具体方面，所述式(1)化合物的C型晶型以差示扫描量热法测定的图谱中显示有两本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(1)化合物或其溶剂合物的结晶：/n

【技术特征摘要】
1.一种式(1)化合物或其溶剂合物的结晶：





2.如权利要求1所述的结晶，其特征在于，所述结晶为式(1)化合物的A型晶型，其X-射线粉末衍射图在2θ角为3.10°±0.2°、8.74°±0.2°、15.44°±0.2°、21.91°±0.2°处有特征峰。


3.如权利要求2所述的结晶，其特征在于，所述式(1)化合物的A型晶型的X-射线粉末衍射图还在2θ角为13.08°±0.2°、26.35°±0.2°和30.83°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。


4.如权利要求2或3所述的结晶，其特征在于，所述式(1)化合物的A型晶型以热重分析法测定的图谱中显示在被加热至150±2℃时失重1.8±0.2％；和/或，所述式(1)化合物的A型晶型以差示扫描量热法测定的图谱中显示有一个吸热峰，显示A型晶型的熔点起始温度为230.5±2℃。


5.如权利要求2或3所述的结晶，其特征在于，所述式(1)化合物的A型晶型为无水晶型。


6.如权利要求1所述的结晶，其特征在于，所述结晶为式(1)化合物的B型晶型，其X-射线粉末衍射图在2θ角为8.42°±0.2°、14.27°±0.2°、16.04°±0.2°和25.41°±0.2°处有特征峰。


7.如权利要求6所述的结晶，其特征在于，所述式(1)化合物的B型晶型的X-射线粉末衍射图还在2θ角为10.75°±0.2°、16.87°±0.2°中的一处或两处具有特征峰。


8.如权利要求6或7所述的结晶，其特征在于，所述式(1)化合物的B型晶型的X-射线粉末衍射图还在2θ角为18.21°±0.2°、18.78°±0.2°、19.26°±0.2°、19.60°±0.2°、20.40°±0.2°、21.39°±0.2°、21.66°±0.2°、23.38°±0.2°、27.32°±0.2°、29.17°±0.2°和34.08°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。


9.如权利要求6或7所述的结晶，其特征在于，所述式(1)化合物的B型晶型以热重分析法测定的图谱中显示在被加热到150±2℃时失重2.2±0.2％；和/或，所述式(1)化合物的B型晶型以差示扫描量热法测定的图谱中显示有两个吸热峰，两个吸热峰的起始温度分别为208.5.5±2℃、233.8±2℃。


10.如权利要求6或7所述的结晶，其特征在于，所述式(1)化合物的B型晶型为无水晶型。


11.如权利要求1所述的结晶，其特征在于，所述结晶为式(1)化合物的C型晶型，其X-射线粉末衍射图在2θ角为7.73°±0.2°、17.13°±0.2°、20.08°±0.2°、21.74°±0.2°处有特征峰。


12.如权利要求11所述的结晶，其特征在于，所述式(1)化合物的C型晶型的X-射线粉末衍射图还在2θ角为13.13°±0.2°、13.65°±0.2°、20.98°±0.2°和23.22°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。


13.如权利要求11或12所述的结晶，其特征在于，所述式(1)化合物的C型晶型的X-射线粉末衍射图还在2θ角为12.51°±0.2°、14.76°±0.2°、15.21°±0.2°、18.39°±0.2°和24.13°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。


14.如权利要求11或12所述的结晶，其特征在于，所述式(1)化合物的C型晶型以热重分析法测定的图谱中显示在被加热到150±2℃时失重12.05±0.2％；和/或，所述式(1)化合物的C型晶型以差示扫描量热法测定的图谱中显示有两个吸热峰，两个吸热峰的起始温度分别为86.8±2℃、233.9±2℃。


15.如权利要求11或12所述的结晶，其特征在于，所述式(1)化合物的C型晶型为式(1)化合物的四氢呋喃溶剂合物。


16.如权利要求1所述的结晶，其特征在于，所述结晶为式(1)化合物的D型晶型，其X-射线粉末衍射图在2θ角为7.94°±0.2°、22.16°±0.2°、28.03°±0.2°处有特征峰。


17.如权利要求16所述的结晶，其特征在于，所述式(1)化合物的D型晶型的X-射线粉末衍射图还在2θ角为15.09°±0.2°、15.50°±0.2°、19.63°±0.2°、23.56°±0.2°和25.86°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。


18.如权利要求16或17所述的结晶，其特征在于，所述式(1)化合物的D型晶型以热重分析法测定的图谱中显示在被加热到150±2℃时失重7.5±0.2％；和/或，所述式(1)化合物的D型晶型以差示扫描量热法测定的图谱中显示有两个吸热峰，两个吸热峰的起始温度分别为113.2±2℃、230.6±2℃。


19.如权利要求16或17所述的结晶，其特征在于，所述式(1)化合物的D型晶型为式(1)化合物的N-甲基吡咯烷酮溶剂合物。


20.如权利要求1所述的结晶，其特征在于，所述结晶为式(1)化合物的E型晶型，其X-射线粉末衍射图在2θ角为8.01°±0.2°、8.78°±0.2°、26.33°±0.2°处有特征峰。


21.如权利要求20所述的结晶，其特征在于，所述式(1)化合物的E型晶型的X-射线粉末衍射图还在2θ角为4.44°±0.2°、17.56°±0.2°、21.95°±0.2°、22.25°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。


22.如权利要求20或21所述的结晶，其特征在于，所述式(1)化合物的E型晶型的X-射线粉末衍射图还在2θ角为5.87°±0.2°、19.64°±0.2°、28.15°±0.2°、29.07°±0.2°、30.86°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。


...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵庆，甘立斌，柴德明，陈力，
申请(专利权)人：江西彩石医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江西;36