吡啶酮衍生物及抗流感病毒药物组合物制造技术

本发明专利技术属于医药化学领域，涉及一种式(I)所示的新型吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶及其用于制备预防或治疗流感A型或/及流感B型等病毒性感染疾病的药物的应用，特别是作为PA亚基帽依赖性内切酶抑制剂在预防或治疗流感A型或/及流感B型病毒性感染疾病中的应用。本发明专利技术的化合物具有显著的抑制流感内切酶和流感DNA的活性，可以单独或和神经氨酸酶抑制剂、核苷类药物、PB2抑制剂、PB1抑制剂、M2抑制剂或其他抗流感药物联合用药，显著缩短流感感染的时间和降低死亡率，有极好的临床应用前景。

【技术实现步骤摘要】
吡啶酮衍生物及抗流感病毒药物组合物本申请是针对申请号为201980000078.4、专利技术名称为“吡啶酮衍生物、其组合物及作为抗流感病毒药物的应用”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一类新型吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，含有前述吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶的药物组合物以及它们作为抗病毒药物的用途，特别是作为制备帽依赖型核酸内切酶抑制剂(Capdependentendonucleaseinhibitor)的药物用于预防和/或治疗感染流感病毒的用途，具体例如用于制备预防和/或治疗流感病毒A型和流感病毒B型感染的药物的用途。
技术介绍
流感是感染流感病毒引起的急性呼吸道传染病。每年流行性感冒可以导致上千人死亡，而大规模的流感爆发在全球范围内可导致百万人死亡。尽管流感疫苗和抗病毒药物如金刚烷(amantadine)可以用于预防和治疗流感，但它们的预防和疗效非常有限，需要开发更广谱的疫苗和更有效的抗流感药物。神经氨酸酶抑制剂奥塞米韦(Oseltamivir本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)所示的吡啶酮衍生物、其立体异构体或可药用盐，/n

【技术特征摘要】
20180117 CN 2018100443084;20181212 CN 2018115174251.一种式(I)所示的吡啶酮衍生物、其立体异构体或可药用盐，



其中：
(1)A选自N或CR1，R1选自氢、氰基、羟基、卤素、羧基、酯基、酰胺基、磺酰胺；或者，R1选自未取代或取代的下列基团：C1-6烃基、C1-6烃氧基、C1-6烃胺基、C1-6烃巯基、肼酰基、C1-6烃基羰基、C1-6烃基氨基羰基、C1-6烃基羰基氨基、C1-6烃基氧基羰基、C1-6烃基亚硫酰基、C1-6烃基氨基羰基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷胺基、C3-6环烷巯基、C3-6环烷羰基、C3-6环烷氨基羰基、C3-6环烷羰基氨基、C3-6环烷氨基羰基氨基、C4-8杂环烷基、C4-8杂环烷氧基、C4-8杂环烷胺基、C4-8杂环烷巯基、C4-8杂环烷基羰基、C4-8杂环烷基氨基羰基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、C5-10芳氧基烃基、C5-10芳胺基、C5-10芳巯基、C5-10芳羰基、C1-6烃基砜基、C1-6烃基磺酰基氨基、C3-6环烷砜基、C3-6环烷基磺酰基氨基、C5-10芳砜基、C5-10芳基磺酰基氨基、氨基草酰基氨基、氨基草酰基、C5-10芳胺基羰基或C5-10芳胺基羰基氨基；
(2)M选自N或CR2，R2选自氢、氰基、羟基、卤素、羧基、酯基、酰胺基、磺酰胺基；或者，R2选自未取代或取代的下列基团：C1-6烃基、C1-6烃氧基、C1-6烃胺基、C1-6烃巯基、肼酰基、C1-6烃基羰基、C1-6烃基氨基羰基、C1-6烃基羰基氨基、C1-6烃基氧基羰基、C1-6烃基亚硫酰基、C1-6烃基氨基羰基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷胺基、C3-6环烷巯基、C3-6环烷羰基、C3-6环烷氨基羰基、C3-6环烷羰基氨基、C3-6环烷氨基羰基氨基、C4-8杂环烷基、C4-8杂环烷氧基、C4-8杂环烷胺基、C4-8杂环烷巯基、C4-8杂环烷基羰基、C4-8杂环烷基氨基羰基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、C5-10芳氧基烃基、C5-10芳胺基、C5-10芳巯基、C5-10芳基羰基、C1-6烃基砜基、C1-6烃基磺酰基氨基、C3-6环烷砜基、C3-6环烷基磺酰基氨基、C5-10芳砜基、C5-10芳基磺酰基氨基、氨基草酰基氨基、氨基草酰基、C5-10芳胺基羰基或C5-10芳胺基羰基氨基；或者，R1和R2连接并和与它们相连的碳一起形成第一环或R2和R7连接并和与它们相连的碳一起形成第二环；
(3)Q选自N或CR3，R3选自氢、氰基、羧基、酯基、酰胺；或者，R3选自未取代或取代的下列基团：C1-6烃基、C3-6环烷基、C4-8杂环烷基、C5-10芳基、C3-6环烷基巯基、螺环、桥环、C3-6环烷基巯基C1-6烃基、C3-6环烷基C1-6烃基硫基C1-6烃基、C3-6环烷基C1-6烃基巯基环烷基、C3-6环烷基氧基环烷基、环酰胺基C1-6烃基、环酰胺基环烷基、环砜基C1-6烃基、环砜基环烷基；或者，R3和R4连接并和与它们相连的碳一起形成第三环；
(4)R选自NH、羰基或CR4R5，R4、R5独立选自氢、氰基、羧基、酯基、酰胺基；或者，R4、R5独立选自未取代或取代的下列基团：C1-6烃基、C1-6烃氧基、C1-6烃胺基、C1-6烃巯基、C1-6烃基羰基、C1-6烃基氨基羰基、C1-6烃基羰基氨基、C1-6烃基氧基羰基、C1-6烃基胺酰胺基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷胺基、C3-6环烷巯基、C3-6环烷羰基、C3-6环烷基氨基羰基、C3-6环烷氨基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基、C4-8杂环烷基、C4-8杂环烷氧基、C4-8杂环烷胺基、C4-8杂环烷巯基、C4-8杂环烷基羰基、C4-8杂环烷基氨基羰基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、C5-10芳氧C1-6烃基、C5-10芳胺基、C5-10芳巯基、C5-10芳基羰基、C5-10芳胺基羰基或C5-10芳胺基羰基氨基；或者，R4和R5连接并和与它们相连的碳一起形成第四环；
(5)R6选自未取代或取代的下列基团：C1-6烃基、C1-6烃氧基、C1-6烃胺基、C1-6烃巯基、肼酰基、C1-6烃基羰基、C1-6烃基氨基羰基、C1-6烃基羰基氨基、C1-6烃基氧基羰基、C1-6烃基亚硫酰基、C1-6烃基氨基羰基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷胺基、C3-6环烷巯基、C3-6环烷羰基、C3-6环烷氨基羰基、C3-6环烷羰基氨基、C3-6环烷氨基羰基氨基、C4-8杂环烷基、C4-8杂环烷氧基、C4-8杂环烷胺基、C4-8杂环烷巯基、C4-8杂环烷基羰基、C4-8杂环烷基氨基羰基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、C5-10芳氧基烃基、C5-10芳胺基、C5-10芳巯基、C5-10芳羰基、C1-6烃基砜基、C1-6烃基磺酰基氨基、C3-6环烷砜基、C3-6环烷基磺酰基氨基、C5-10芳砜基、C5-10芳基磺酰基氨基、氨基草酰基氨基、氨基草酰基、C5-10芳胺基羰基或C5-10芳胺基羰基氨基；或者，R6为第五环；或者，R6和R连接并和与它们均相连的氮一起形成第六环，所述第六环是单环、螺环、并环、桥环或多环，且所述第六环除含有与所述R、R6均连接的氮外，还可选的含有选自杂原子、C＝O、S＝O或-SO2中的1个、2个、3个或更多个；
(6)m为0、1、2、3、4或5，R7独立选自氢、羟基、氰基、卤素、羧基、酯基、磺酰胺基、酰胺基；或者，R7选自未取代或取代的下列基团：C1-6烃基、C1-6烃氧基、C1-6烃胺基、C1-6烃巯基、肼酰基、C1-6烃基羰基、C1-6烃基氨基羰基、C1-6烃基羰基氨基、C1-6烃基氧基羰基、C1-6烃基亚硫酰基、C1-6烃基氨基羰基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷胺基、C3-6环烷巯基、C3-6环烷羰基、C3-6环烷氨基羰基、C3-6环烷羰基氨基、C3-6环烷氨基羰基氨基、C4-8杂环烷基、C4-8杂环烷氧基、C4-8杂环烷胺基、C4-8杂环烷巯基、C4-8杂环烷基羰基、C4-8杂环烷基氨基羰基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、C5-10芳氧基烃基、C5-10芳胺基、C5-10芳巯基、C5-10芳羰基、C1-6烃基砜基、C1-6烃基磺酰基氨基、C3-6环烷砜基、C3-6环烷基磺酰基氨基、C5-10芳砜基、C5-10芳基磺酰基氨基、氨基草酰基氨基、氨基草酰基、C5-10芳胺基羰基或C5-10芳胺基羰基氨基，或者，m为2、3、4或5，一对或多对相邻的两个R7连接并和与它们相连的碳一起形成第七环；或者，R2和R7连接并和与它们相连的碳一起形成所述的第二环；
(7)X选自Y(CH2)n、-CH(OCH3)、-CH(SCH3)、N、O或S，Y为化学单键、NH、O或S，n为0、1、2或3；
(8)W为氢或依靠化学方法和/或在体内酶的作用下代谢为原药的基团；
(9)Ar1和Ar2独立的选自苯环，含有1个、2个、3个或更多个杂原子的芳杂环；
(10)所述第一环、第二环、第三环、第四环、第五环、第七环独立地为未被间断或被选自杂原子、C＝O、S＝O、SO2中的1个、2个、3个或更多个所间断且未取代或取代的碳环，且所述第一环、第二环、第三环、第四环、第五环和第七环独立地为单环、螺环、并环、桥环或多环；
(11)所述的杂环或芳杂环中杂原子独立地选自N、O、S；
(12)当所述第六环为4、5、6或7元单环时，式(I)还满足如下条件中的至少一个：
i)所述第六环除含有与所述R、R6均连接的氮外，还可选的含有氧、另外的氮、C＝O、S＝O、SO2中的一者或二者；
ii)所述第六环上具有至少一个选自羟基、氰基、羧基、酯基、磺酰胺基、酰胺基、C2-6烯烃基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、C3-6环烷氧基、C1-6烃氧基C1-6烃基、C1-6烃氧基C1-6烃氧基、C1-6烃胺基、C1-6烃巯基、肼酰基、C1-6烃基羰基、C1-6烃基氨基羰基、C1-6烃基羰基氨基、C1-6烃基氧基羰基、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-CH2OH、OCH2F、-OCHF2、-OCF3、的取代基；
iii)所述第六环具有环内碳碳烯键，或所述第六环具有与所述第六环共用一个碳原子的环外碳碳烯键；
iv)所述Ar1和Ar2中的至少一个为含氮芳杂环；
v)A与M中的至少一个为N。


2.根据权利要求1所述的吡啶酮衍生物、其立体异构体或可药用盐，其特征在于，所述Ar1和Ar2均为苯环，吡啶酮衍生物如下式(II)所示：



或者，所述Ar1和Ar2中的至少一个为芳杂环。


3.根据权利要求1所述的吡啶酮衍生物、其立体异构体或可药用盐，其特征在于，A为CR1，M为CR2，R1和R2连接并和与它们相连的碳一起形成所述第一环；和/或，Q为CR3，R为CR4R5，R3和R4连接并和与它们相连的碳一起形成所述第二环；和/或，R为CR4R5，R4和R6连接并和与它们相连的氮和碳一起形成所述第六环；和/或，所述的W选自下列基团：
(a)-C(＝O)-R8；(b)-C(＝O)-(CH2)k-R8,k选自0-3；(c)-C(＝O)-O-(CH2)k-R8,k选自0-3；(d)-CH2-O-R8；(e)-CH2-O-C(＝O)-R8；(f)-CH2-O-C(＝O)-O-R8；(g)-CH(-CH3)-O-C(＝O)-R8；(h)-CH(-CH3)-O-C(C＝O)-O-(CH2)k-R8，k选自0-3；(...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈力，
申请(专利权)人：江西彩石医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江西;36