四环杂芳基化合物制造技术

本说明书涉及具有化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐。本说明书还涉及用于制备它们的方法及中间体，包含它们的药物组合物，以及它们在治疗细胞增殖性障碍中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】四环杂芳基化合物本说明书涉及抑制G12C突变型RAS蛋白并随后表现出抗癌活性的某些四环杂芳基化合物及其药学上可接受的盐。本说明书还涉及所述四环杂芳基化合物及其药学上可接受的盐在治疗人体或动物体的方法，例如在预防或治疗癌症中的用途。本说明书还涉及在制备所述四环杂芳基化合物中所涉及的方法和中间体化合物，并且涉及含有所述四环杂芳基化合物的药物组合物。KRAS、NRAS和HRAS基因编码一组密切相关的小GTP酶蛋白KRas、NRas和HRas(在本文中统称为Ras蛋白或Ras)，它们具有82％-90％的总体序列同一性。Ras蛋白是信号传导途径的关键组分，传递来自细胞表面受体的信号以调节细胞增殖、存活和分化。Ras用作分子开关，在非活性GDP结合状态与活性GTP结合状态之间循环。Ras的GDP/GTP循环在细胞中通过鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)(如Sos1和Sos2)和GTP酶激活蛋白(GAP)(如NF-1和p120RasGAP)进行严格调节，这些鸟嘌呤核苷酸交换因子促进GDP交换为GTP，这些GTP酶激活蛋白刺激Ras的内在GTP酶活性，将GTP水解为GDP。Ras蛋白长度为188-189个氨基酸并且具有高度保守的N-末端G结构域，该G结构域含有结合核苷酸的p-环区，以及对调节蛋白和效应蛋白相互作用重要的开关I和开关II区。Ras蛋白的C-末端区更加趋异并且含有调节Ras与膜的缔合的元件，包括保守的羧基末端CAXX盒基序，该基序是翻译后异戊二烯化修饰所必需的。在与GTP结合时，Ras的开关I和开关II区经历构象变化，这能够使其与效应蛋白相互作用并激活效应蛋白以调节下游信号传导途径。Ras的最佳表征的效应物是丝氨酸/苏氨酸激酶Raf，其调节丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)途径的活性。PI3K途径是Ras下游的另一个重要的效应途径，其中I类磷酸肌醇3-激酶的p110催化亚基与Ras相互作用。还描述了Ras的其他效应物，包括RalGDS、Tiaml、PLC-ε和Rassf1(Cox等人NatureReviewsDrugDiscovery[自然综述：药物发现]，2014，13：828-851)。RAS突变经常见于癌症中，并且所有人类癌症中大约30％在KRAS、NRAS或HRAS基因中具有突变。致癌性Ras典型地但并非仅与Ras的甘氨酸12、甘氨酸13或谷氨酰胺61处的突变相关联。这些残基位于Ras的活性位点处，并且突变损害内源性和/或GAP催化的GTP酶活性，从而促成GTP结合Ras的形成和下游效应途径的异常激活。KRAS是癌症中最常见的突变型RAS基因，其次是NRAS，并且然后是HRAS。有若干种肿瘤类型在KRAS中表现出高频率的激活突变，包括胰腺癌(约90％患病率)、结肠直肠癌(约40％患病率)和非小细胞肺癌(约30％患病率)。KRAS突变也见于其他癌症类型中，包括多发性骨髓瘤、子宫癌、胆管癌、胃癌、膀胱癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、皮肤鳞状细胞癌、宫颈癌、睾丸生殖细胞癌等。Ras残基12处的甘氨酸至半胱氨酸突变(G12C突变)由密码子12处的G.C至T.A碱基颠换产生，该碱基颠换是RAS基因中常见的一种突变，占癌症类型中所有KRAS突变的14％、所有NRAS突变的2％和所有HRAS突变的2％。G12C突变特别富集在KRAS突变型非小细胞肺癌中，其中大约一半携带该突变，该突变与由烟草烟雾形成的DNA加合物相关联。G12C突变并非仅与肺癌相关联，并且见于其他RAS突变型癌症类型，包括所有KRAS突变型结肠直肠癌的8％。迄今为止，还没有已批准用于治疗用途的G12C突变型Ras蛋白的抑制剂。因此，需要具有适于临床应用所需的药物特性的新的G12C突变型Ras蛋白抑制剂。已经发现本说明书的化合物具有抗肿瘤活性，可用于抑制由恶性疾病引起的不受控制的细胞增殖。本说明书的化合物(至少)通过充当G12C突变型Ras蛋白抑制剂，提供抗肿瘤作用。根据本说明书的第一方面，提供了一种具有式(I)的化合物：其中：环A选自苯基和双环杂芳基；R1在每次出现时独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-3氟烷基、C1-3氟烷氧基、氰基和乙炔基；b是0、1、2或3；Y是CH2或CH2CH2；R2是氰基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-3氟烷基；R3是F、Me、Et、MeO或C1-2氟烷基；R4是H或Me；R5是H或Me；R6是H或CH2NMe2；或其药学上可接受的盐，其条件是当Y是CH2，R2是Cl，R3是F，A是苯基，b是2，这些基团R1是F和OH并且各自是联芳基键的邻位时，并且当R4和R6均为H时，那么R5是Me。在另一个方面中，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)的化合物。在另一个方面中，提供了一种通过向患有癌症的受试者施用有效量的具有式(I)的化合物来治疗癌症的方法。在另一个方面中，提供了一种具有式(I)的化合物，用于用作药物。在另一个方面中，提供了一种具有式(I)的化合物，用于治疗癌症。在另一个方面中，提供了一种具有式(I)的化合物，用于制造药物，例如用于治疗癌症的药物。在另一个方面中，提供了一种试剂盒，该试剂盒包含含有具有式(I)的化合物的药物组合物及其例如用于治疗癌症的使用说明书。在另一个方面中，提供了一种用于制造具有式(I)的化合物的方法。已经发现，本说明书的化合物具有强力的抗肿瘤活性，据信该抗肿瘤活性源自对作为某些肿瘤细胞中增殖和存活的关键调节剂的G12C突变型Ras蛋白的抑制。由于它们结合至并抑制RasG12C突变型蛋白的正常功能的能力，本说明书的化合物可以具有作为抗肿瘤剂的价值，特别是作为哺乳动物癌细胞增殖、存活、活动、播散和侵袭的选择性抑制剂，从而抑制肿瘤生长和存活并抑制转移性肿瘤生长。确切地说，本说明书的化合物可以具有在抑制和/或治疗实体瘤疾病方面作为抗增殖剂和抗侵袭剂的价值。确切地说，本说明书的化合物可以有用于预防或治疗对G12C突变型Ras的抑制敏感且涉及细胞信号传导的那些肿瘤，该细胞信号传导引起肿瘤细胞的增殖和存活。据信本说明书的化合物通过位于具有式(I)的上部哌嗪环上的丙烯酰胺基序与G12C突变型Ras相互作用，并且然后与G12C突变型Ras共价结合。在与G12C突变型Ras结合中，本说明书的化合物(如本文所述)损害或基本上消除G12CRas蛋白获取其活性的促增殖/促存活构象的能力。已经发现结合至基团Y的哌嗪环(如下图中的星号所标记)的碳原子的立体化学是RasG12C抑制活性的关键决定因素，其中每个对映异构体之间的RasG12C抑制活性变化显著。为了讨论根据本说明书的化合物的性质，尽管由化学命名软件产生的化合物的名称并不总是符合这一命名惯例，但是将始终使用下图中所示的编号。基团O-Y因此附接至喹唑啉的C-5并且可因此称为C-5拴系基团。这些基团R2、A和R3分别附接至喹唑啉基序的C-6、C-7和C-8。鉴于基团A是芳香本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180508 US 62/668321;20181102 US 62/7548141.一种具有式(I)的化合物：



其中：
环A选自苯基和双环杂芳基；
R1在每次出现时独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-3氟烷基、C1-3氟烷氧基、氰基和乙炔基；
b是0、1、2或3；
Y是CH2或CH2CH2；
R2是氰基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-3氟烷基；
R3是F、Me、Et、MeO或C1-2氟烷基；
R4是H或Me；
R5是H或Me；
R6是H或CH2NMe2；
或其药学上可接受的盐，其条件是当Y是CH2，R2是Cl，R3是F，A是苯基，b是2，这些基团R1是F和OH并且各自是联芳基键的邻位时，并且当R4和R6均为H时，那么R5是Me。


2.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：





3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中该环A选自由以下组成的组：





4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中该基团R4是H。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中该基团R6是H。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中该基团Y是CH2。


7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中该基团Y是CH2CH2。


8.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R2是Cl。


9.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R3是F。


10.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R4是H并且R5是Me。


11.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
7-[(8aS)-10-丙烯酰基-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-6-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
1-[(8aS，11S)-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS,11R)-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
5-[(8aS)-10-丙烯酰基-6-氯-4-氟-8,8a,9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5,6，7-de]喹唑啉-5-基]-6-甲基喹唑啉-4(3H)-酮；
1-[(8aS)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5,6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
8-[(8aS)-6-氯-4-氟-10-(丙-2-烯酰基)-8,8a,9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]异喹啉-1(2H)-酮；
1-[(8aS)-6-氯-4-氟-5-(1H-吲唑-3-基)-8a，9,11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-6-氯-4-氟-5-(2-羟基-6-甲基苯基)-8a，9,11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6,7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
(2E)-1-[(8aS)-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
8-[(8aS)-6-氯-4-氟-10-(丙-2-烯酰基)-8，8a,9,10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-5-基]-7-甲基异喹啉-1(2H)-酮；
1-[(8aS)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-1H-苯并三唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6,7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-((8aS)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-8a,9,11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-[(8aS)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1H-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-((8aS)...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·G·克特尔，S·K·巴加尔，A·J·伊瑟顿，S·M·菲勒里，G·R·罗布，S·G·拉蒙特，P·D·克米特，F·W·戈德伯格，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE