【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为RIP1激酶抑制剂用于治疗E.G.肠易激综合征(IBS)的N-[4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并氧氮杂䓬-3-基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-B]吡唑-2-甲酰胺衍生物和有关化合物相关申请的交叉引用本申请要求于2018年4月20日提交的美国临时专利申请第62/660,397号的优先权权益，其内容通过引用整体并入本文。
本专利技术涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，尤其涉及可用于治疗与炎症、细胞死亡等相关的疾病和病症的RIP1激酶的抑制剂。
技术介绍
受体相互作用蛋白-1(“RIP1”)激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIP1是细胞信号传导的调节剂，其除其他外还涉及程序化的细胞死亡途径例如坏死性凋亡的介导。坏死性细胞死亡的最佳研究形式是由TNFα(肿瘤坏死因子)引发的，但坏死性凋亡也可以由TNFα死亡配体家族的其他成员(Fas和TRAIL/Apo2L)、干扰素、Toll样受体(TLRs)信号传导和病毒感染通过DNA传感器DAI(干扰素调节因子的DNA依赖性激活剂)进行诱导[1-3]。TNFα与TNFR1(TNF受体1)的结合会促使TNFR1三聚化并形成细胞内复合物即复合物I。TRADD(与TNF受体相关的死亡结构域蛋白)与TNFR1的细胞内死亡结构域结合，并通过两种蛋白中存在的死亡结构域募集蛋白激酶RIP1(受体相互作用蛋白1)[4]。在最初募集到TNFR1相关的信号传导复合物后，RIP1易位至次级细胞质复合物，即复合物II[5-7]。复合物II由包含蛋白质F...
【技术保护点】
1.式I化合物：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180420 US 62/660,3971.式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢、C1-C4烷基和CD3；
每个R2独立选自：氢，氘，卤素，氰基，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6硫代烷基，氰基，苯基，苄基，CH2-(C3-C6环烷基)，CH2CH2-(C3-C6环烷基)，C4-C6杂环基，C5-C6杂芳基，CH2-(C4-C6杂环基)，CH2CH2-(C4-C6杂环基)，CH2-(C5-C6杂芳基)和CH2CH2-(C5-C6杂芳基)；
n是0、1或2；
X选自：O，S，S(O)，SO2，CH2，CHCH3)，C(CH3)2，CF2和CHCF3；
Y是N或C；
A环和B环稠合以形成多环系统，其中
A环是：
(i)具有(a)两个或三个氮原子、(b)一个氮原子和一个氧原子、或(c)一个氮原子和一个硫原子作为其仅有的杂原子的5元杂芳族环；或者
(ii)具有1-3个氮原子作为其仅有的杂原子的6元杂芳族环；
其中A环在碳原子上任选地被选自氟、氯、甲基和三氟甲基的一个取代基取代；和
B环是5至7元碳环、5至7元杂环或5至6元杂芳基环，其中所述杂环或杂芳基环具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子；
p为1或2，q为0或1；或者，p为0，q为1；
每个RB1独立地选自：卤素，氘，羟基，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6硫代烷基，C1-C6烷基-N(RN)2和氰基；其中两个C1-C6烷基取代基可一起形成桥连的环或螺环；其中如果B环中的氮原子被取代，则该取代基不是卤素、氰基或具有直接键合到氮原子的氧或硫原子的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6硫代烷基；
RB2选自：C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6硫代烷基，C1-C6烷基-N(RN)2，苯基，苄基，CH2-(C3-C6环烷基)，CH2CH2-(C3-C6环烷基)，CH2-(4至6元杂环基)，CH2CH2-(4至6元杂环基)，5至6元杂芳基和CH2-(5至6元杂芳基)；其中当RB2为苯基或苄基时，苯环任选地被1-3个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和氰基的取代基取代；
R7a和R7b各自独立地选自：H、卤素和C1-C6烷基；或者R7a和R7b可以与它们都连接的碳原子一起形成环丙基；和
每个RN独立地选自：C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基；或两个RN与它们都连接的氮原子一起形成4-6元杂环；
条件是如果n为2，则只有一个R2可以是苯基、苄基、CH2-(C3-C6环烷基)、CH2CH2-(C3-C6环烷基)、C4-C6杂环基、C5-C6杂芳基、CH2-(C4-C6杂环基)、CH2CH2-(C4-C6杂环基)、CH2-(C5-C6杂芳基)或CH2CH2-(C5-C6杂芳基)。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述A环和B环一起选自：
其中
R3a和R3b之一为H，另一个选自：氢，氘，氟，氯，羟基，氰基，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，环丙基，C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；或者
每个R3a和R3b独立地选自：氘，氟，氯，羟基，氰基和甲基，条件是R3a和R3b不能同时为OH或CN；或者
R3a和R3b与它们都连接的碳原子一起形成1,1-环丙亚基；
R4选自：C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6硫代烷基，苯基，苄基，CH2-(C3-C6环烷基)，CH2CH2-(C3-C6环烷基)，CH2-(4至6元杂环基)，CH2CH2-(4至6元杂环基)，5至6元杂芳基和CH2-(5至6元杂芳基)；其中当存在苯环时，其可以被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基和氰基；和
R6选自：H，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基和C3-C6环烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A环和B环一起为：
其中
R3a和R3b的选择如下：
R3a和R3b之一为H，另一个选自：氢，氘，氟，氯，羟基，氰基，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，环丙基，C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；或者
每个R3a和R3b独立地选自：氘，氟，氯，羟基，氰基和甲基，条件是R3a和R3b不能同时为OH或CN；或者
R3a和R3b与它们都连接的碳原子一起形成1,1-环丙亚基；和
R4选自：C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6硫代烷基，苯基，苄基，CH2-(C3-C6环烷基)，CH2CH2-(C3-C6环烷基)，CH2-(4至6元杂环基)，CH2CH2-(4至6元杂环基)，5至6元杂芳基和CH2-(5至6元杂芳基)；其中当存在苯环时，其可以被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基和氰基。
4.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述A环和B环一起选自：
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述A环和B环一起为：
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是O或CH2。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是甲基或CD3。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自：氢，氘，卤素，氰基，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6硫代烷基，氰基...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·帕特尔，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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