作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂的化合物制造技术

本发明专利技术属于化学药物技术领域，特别提供了一系列作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂的化合物及其医药用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂的化合物
本专利技术属于化学药物
，特别提供了一系列作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂的化合物及其医药用途。
技术介绍
血栓栓塞性疾病仍是目前死亡的主要原因之一，尽管有可利用的抗凝血剂如华法林，肝素，和抗血小板剂如阿司匹林和氯吡格雷，替格瑞洛，利伐沙班等等。血小板的主要生理功能是参与血栓与止血，任何凝血过程都涉及血小板的活化，这是一个复杂的信号级连过程，凝血酶在其中占有核心地位。凝血酶活化血小板主要通过一族G蛋白偶连的蛋白酶活化受体PARs(protease-activatedreceptors)介导。人类血小板表面表达PAR1与PAR4两种受体，凝血酶能连接并切割PAR1或PAR4，暴露新的N-末端，后者作为一个固定配基与受体进行分子内结合，从而激发跨膜信号传导，引起血小板聚集、释放以及膜糖蛋白的一系列改变。PAR1抑制剂已得到广泛研究，包括vorapaxar(沃拉帕沙)和atopaxar(阿托帕沙)的数种化合物已进入后期临床试验。近来，在ACS患者的示踪III期试验中，vorapaxar没有显著减少心血管事件，而是显著增加严重出血的风险(Tricoci,P.等人，N.Eng.J.Med.,366(1)：20-33(2012)。因此，仍然需要发现新的具有增加功效和减少出血副作用的抗血小板药。另外，有一些PAR4抑制剂专利申请公开，如CN104640869A和CN104583218A分别公开了下式I和II的一系列作为蛋白酶活化受体4(PAR4)抑制剂，用于抑制或防止血小板聚集的药物中的用途。所述化合物的研究还处于临床研究阶段，据专利申请公开资料显示，其五元母核中应当含有氧原子才有相应的PAR4活性。
技术实现思路
为了寻找具有增加功效和减少出血副作用的抗血小板药，并且本专利技术提供了一系列作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂的化合物，本专利技术的化合物结构母核不同于已公开的PAR4抑制剂。本专利技术首先提供了一系列的作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于，所述化合物的母核如下：其中，R0选自氢，卤素，C1-4烷基，C1-4的氨基，C1-4的烷氧基，C1-4的烷硫基；X、Z选自CH或者N；Y选自O或者CH；R1选自氢，卤素、羟基、巯基、C1-4的烷氧基；R2选自氢，卤素、羟基、巯基、C1-4的烷氧基、C1-4的氨基取代的C1-4烷氧基、C3-6的环烷基取代的C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷氧基、C1-4的烷氧基-W-C1-4烷氧基、C3-6杂环-W-C1-4烷氧基，其中W为键、(CH2)n-O、羰基、(CH2)n-S、(CH2)n-吡啶或(CH2)n-噻唑，其中C3-6杂环可进一步被卤素、羟基所取代，噻唑或吡啶可进一步被C1-4烷基或羟基取代，n＝0、1、2或3。作为本专利技术的一种优选方案，所述卤素选自氟、氯、溴、碘。作为本专利技术的一种优选方案，所述C1-4的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。作为本专利技术的一种优选方案，所述C1-4的氨基选自甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙胺基、正丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基和叔丁氨基、二甲氨基。作为本专利技术的一种优选方案，所述C1-4的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。作为本专利技术的一种优选方案，所述C1-4的烷硫基选自甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基。作为本专利技术的一种优选方案，C3-6的环烷基选自环丙烷、环戊烷、环己烷。作为本专利技术的一种优选方案，C3-6杂环选自作为本专利技术的一种优选方案，所述化合物通式结构如下式(II-1，II-2)所示：其中，R0、R1、X如上定义；m等于0，1，2，3或4；当A选自氧原子，B选自H、C1-4烷基、或者烷氧基取代的C1-4的烷基；当A选自羰基，B选自羟基、氨基或者C1-4烷氧基；当A选自亚甲基，B选自羟基、C3-6的环烷基、含氮和/或氧C3-6的杂环、C1-4烷基取代或者非取代氨基。当A选自C1-4烷基取代或非取代的噻唑环、取代或非取代的苯环、取代或非取代的吡啶环，B选自其中R3、R4选自氢、甲基、羟基，所述为连接键。作为本专利技术的一种优选方案，其特征在于，X、Y、Z如上定义；R0选自氢、甲氧基；R1选自氢、甲氧基；R2选自羟基、甲氧基、甲氧乙氧基、羟乙氧基、甲氧丙氧基、二甲氧基、作为本专利技术的一种优选方案，所述药学上可接受的盐是化合物与无机酸或有机酸成盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、氢碳酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟萘酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁酸、酒石酸和对甲苯磺酸。本专利技术优选自以下化合物：本专利技术的另一目的在于提供一种药物组合物，其包括药学上可接受的载体和前述的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一目的在于提供一种药物用途，包括前述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于制备治疗血栓相关疾病的药物用途。优选的所述血栓相关疾病选自动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症、脑血管血栓栓塞性病症、和心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性病症。除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。术语“药学上可接受的盐”是指本专利技术化合物的盐，由本专利技术发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制本文档来自技高网...

【技术保护点】
作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于，所述化合物的母核如下：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180516 CN 2018104683759作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于，所述化合物的母核如下：



其中，R
0选自氢，卤素，C
1-4烷基，C
1-4的氨基，C
1-4的烷氧基，C
1-4的烷硫基；

X、Z选自CH或者N；
Y选自O或者CH；
R
1选自氢，卤素、羟基、巯基、C
1-4的烷氧基；

R
2选自氢，卤素、羟基、巯基、C
1-4的烷氧基、C
1-4的氨基取代的C
1-4烷氧基、C
3-6的环烷基取代的C
1-4烷氧基、羟基取代的C
1-4烷氧基、C
1-4的烷氧基-W-C
1-4烷氧基、C
3-6杂环-W-C
1-4烷氧基，其中W为键、(CH
2)n-O、羰基、(CH
2)n-S、(CH
2)n-吡啶或(CH
2)n-噻唑，其中C
3-6杂环可进一步被卤素、羟基所取代，噻唑或吡啶可进一步被C
1-4烷基或羟基取代，n＝0、1、2或3。



根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中，所述卤素选自氟、氯、溴、碘。


根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中，所述C
1-4的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。



根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中，所述C
1-4的氨基选自甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙胺基、正丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基和叔丁氨基、二甲氨基。



根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中，所述C
1-4的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。



根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中，所述C
1-4的烷硫基选自甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基。



根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中，C
3-6的环烷基选自环丙烷、环戊烷、环己烷。



根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中，其中C
...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴俊军，李硕，温晓明，阳华，魏国平，胡允金，钱苏，
申请(专利权)人：深圳信立泰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44