一种头孢维星中间体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种头孢维星中间体及其制备方法，包括以下步骤：1)中间体异构化物与臭氧反应得到中间体醋酸酯化合物的步骤，2)中间体醋酸酯化合物经过还原得到中间体羟基化物的步骤，与现有步骤相比，在合成到本发明专利技术的中间体时，采用一锅法的方法制备，降低操作的难度。由于头孢母核稳定性较差，本发明专利技术通过反应条件的严格控制，使得反应的选择性提高，最终使得反应收率高，产品质量好。

【技术实现步骤摘要】
一种头孢维星中间体及其制备方法
本专利技术涉及一种医药中间体，特别涉及一种头孢维星中间体及其制备方法。
技术介绍
头孢维星是第三代头孢菌素类药物，其分子结构为：头孢维星于1994年由SmithklineBeecham公司首次合成成功，但合成成本较高，后来由辉瑞开发成宠物专用药，于2006年首次在欧盟允许用于猫、狗的皮肤感染治疗，直到2008年美国才允许用于猫、狗的皮肤和软组织感染治疗，与已经应用的三种头孢菌素(头孢拉定、头孢泊肟酯、头孢噻呋)药物相比，头孢维星具有更好的抗菌活性，更高的生物利用度和更长的消除半衰期。头孢维星的制备，Pfizer公司已公布的制备方法，是以青霉素G为原料，首先用氯甲酸苄酯保护2位羟基，然后依次对4位羟基进行臭氧化、环氧化，并催化氢化脱除CBZ保护基，然后经开环胺化、酰胺化等8步反应制得头孢维星。该方法存在路线长，收率低，反应条件苛刻，环保要求高，操作难度大的问题。为此申请人设计了新的头孢维星的制备方法。
技术实现思路
针对上述技术问题，本专利技术的第一目的在于提供一种头孢维星的中间体的制备方法，本专利技术的第二目的在于提供用于制备头孢维星的中间体。为了实现上述第一目的，本专利技术提供了一种头孢维星中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)中间体异构化物与臭氧反应得到中间体醋酸酯化合物的步骤，反应式为：2)中间体醋酸酯化合物经过还原得到中间体羟基化物的步骤，反应式为：中间体羟基化物再经过后续设计的步骤，最终得到头孢维星。中间体异构化物的制备为：以中间体开环重排物为原料，异构化反应得到中间体异构化物，反应式为：所述中间体开环重排物的合成为：中间体氧化物经过开环重排得到中间体开环重排物，反应式为：中间体氧化物的合成为：以青霉素钾盐为原料，与对硝基苄溴进行酯化反应，酯化反应产物再与过氧乙酸反应得到中间体氧化物，反应式为：在制备时，中间体开环重排物与中间体异构化物采用一锅法制备。一锅法制备中间体开环重排物与中间体异构化物的具体操作步骤为：在反应容器中加入脱水后的反应有机溶剂，然后加入中间体氧化物，调节温度90-100℃，搅拌至溶液澄清，加入亚磷酸三甲酯，控制反应温度为90-100℃，反应至反应完全，氮气保护下冷至30℃以下；再在反应容器中加入有机碱，氮气保护下30℃以下避光反应至反应完全得到中间体异构化物。中间体氧化物与亚磷酸三甲酯(TMP)的摩尔比为1:1.1-2.0，中间体氧化物与有机碱的摩尔比为1:1.3-3.0。采用一锅法制备中间体开环重排物与中间体异构化物，操作简单，两步反应收率能达到80％，收率高。异构化采用有机碱，碱性较无机碱碱性弱，并通过反应条件(反应温度、加料方式，加料步骤、摩尔比等)的严格控制，避免头孢母核其他位置官能团被反应。同时采用氮气保护、避光反应，提高反应的选择性，提高反应收率，提高反应产物质量。上述方案中，所述有机碱为氨类有机碱。优选的：所述有机碱为三乙胺、二乙胺、吡啶、四甲基胍、N，N—二异丙基乙胺中的一种。碱性适中，提高反应的选择性。上述方案中：反应完后加入稀盐酸中和，搅拌，静置分层，水层加入提取有机溶剂进行提取，有机层用盐水洗涤，浓缩至干得到粗品，用甲醇重结晶得到产品。通过甲醇重结晶，提高产品质量。上述方案中：所述反应有机溶剂为甲苯，或能与甲苯组成共沸体系且沸点为90-100℃的混合溶剂；所述提取有机溶剂为氯仿或者二氯甲烷。采用甲苯作为有机溶剂，使得其能满足反应的温度。通过在甲苯中加入其它溶剂组成共沸体系，使得沸点恰好在90-100℃，反应时回流反应即可，从而使得反应更易控制。甲苯脱水的步骤为：在容器中加入甲苯，升温至80℃左右，调节真空度和回流量，减压回流脱水。上述方案中，中间体氧化物的合成为：在反应容器中加入DMF和对硝基苄溴，室温溶解澄清，加入青霉素钾盐，升温到42-45℃搅拌反应，反应完后加入二氯甲烷和水混合溶液，然后硫酸溶液调pH小于5，静置分层，水层弃去；有机层中滴加过氧乙酸，搅拌反应至反应完全，加水，静置分层，水层弃去，有机层加入亚硫酸钠溶液反应直至物料无氧化性，加入碳酸氢钠水溶液清洗，分层，水层弃去，有机层浓缩至干得到粗品，甲醇重结晶得到产品。优选青霉素钾盐与对硝基苄溴的摩尔比为1.0:1.0-1.2，青霉素钾盐与过氧乙酸的摩尔比为1:1.5-3。本专利技术将酯化产物不经过处理后，直接加过氧乙酸进行氧化得到中间体氧化物，相当于也采用一锅法制备，操作简单，收率高，两步反应的总收率能达到90％。臭氧氧化和还原采用一锅法制备，具体步骤为：臭氧化，容器中加入臭氧化反应溶剂和中间体异构化物，氮气保护，搅拌，降温至温度低于-70℃，通入臭氧至反应完全，然后通入氮气赶走体系内的臭氧气体，至体系无臭氧残留；还原，加入醋酸和溶剂，控制温度-60℃以下，加入溶剂和水配成的硼氢化钠溶液，搅拌反应至反应完全，反应完后，加入焦亚硫酸钠，搅拌，静置分层，有机层保留，水层加入二氯甲烷提取，合并有机层，调节pH5-6，加水和盐水洗涤，减压浓缩至固体析出，过滤，洗涤干燥得到产品。中间体异构化物与硼氢化钠的摩尔比为1:1.01-1.5。采用臭氧进行氧化，硼氢化钠进行还原，且通过反应温度、所选择的溶剂等条件的控制，提高反应的选择性，使得其它官能团不被反应。臭氧化后不经过处理直接还原，采用一锅法，两步反应的收率能达到75％，操作简单，收率高，反应选择性好。所述臭氧化反应溶剂为二氯甲烷与异丙醇、THF、丙酮中的一种的混合液。还原时加入的溶剂为异丙醇或四氢呋喃或丙酮。本专利技术的第二目的是这样实现的：一种头孢维星中间体，其特征在于，结构式为：一种头孢维星中间体，其特征在于，结构式为：一种头孢维星中间体，其特征在于，结构式为：有益效果，本专利技术提供了另一种头孢维星的制备方法的中间体的制备，以青霉素钾盐为原料，与现有步骤相比，在合成到本专利技术的中间体时，多次采用一锅法的方法制备，降低操作的难度。由于头孢母核稳定性较差，本专利技术通过反应条件的严格控制，使得反应的选择性提高，最终使得反应收率高，产品质量好。具体实施方式下面通过实施例，对本专利技术作进一步说明：实施例1酯化、氧化于300L搪玻璃反应釜中加入200kgDMF和69.6kg对硝基苄溴，室温搅拌，使料液溶解澄清。加入100kg(0.2685mol)青霉素钾盐；升温到42～45℃；于42～45℃搅拌反应2h至反应完全。将反应液加入冷却到-5～0℃的400kg二氯甲烷和350kg去离子水中，搅拌，然后加入硫酸溶液调节pH小于5，搅拌，分出有机层，水层弃去。将有机层冷却到0～5℃左右，滴加约102kg32％过氧乙酸(新鲜配制)，滴加后搅拌反应约2h至反应完全，加入去离子本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种头孢维星中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n1)中间体异构化物与臭氧反应得到中间体醋酸酯化合物的步骤，反应式为：/n

【技术特征摘要】
1.一种头孢维星中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)中间体异构化物与臭氧反应得到中间体醋酸酯化合物的步骤，反应式为：



2)中间体醋酸酯化合物经过还原得到中间体羟基化物的步骤，反应式为：





2.根据权利要求1所述头孢维星中间体的制备方法，其特征在于，臭氧氧化和还原采用一锅法制备，具体步骤为：
臭氧化，容器中加入臭氧化反应溶剂和中间体异构化物，氮气保护，搅拌，降温至温度低于-70℃，通入臭氧至反应完全，然后通入氮气赶走体系内的臭氧气体，至体系无臭氧残留；
还原，加入醋酸和溶剂，控制温度-60℃以下，加入溶剂和水配成的硼氢化钠溶液，搅拌反应至反应完全，反应完后，加入焦亚硫酸钠，搅拌，静置分层，有机层...

【专利技术属性】
技术研发人员：李舒涛，郭胜超，何东贤，邵倩，刘艳，
申请(专利权)人：重庆医药高等专科学校，
类型：发明
国别省市：重庆;50