一种头孢克肟杂质及其合成方法技术

本发明专利技术公开了一种头孢克肟杂质及其合成方法，该方法包括如下步骤：a.用碱将头孢地尼的β‑内酰胺水解得到中间体1；b.用酸与中间体1反应得中间体2；c.将中间体2用Boc酸酐保护氨基得中间体3；d.中间体3与溴乙酸甲酯反应得中间体4；e.用三氟乙酸将中间体4脱保护得目标杂质。本发明专利技术合成反应物料易得、成本低、反应操作简单、反应设备要求不高、反应条件温和，合成目标产物含量高，在目前该头孢克肟杂质市场价格较高且不能买到的情况下，为头孢克肟杂质研究提供了相对便捷可靠的获得渠道，并大大降低了其成本，对于更深入广泛的研究头孢克肟相关用药安全性、可靠性、稳定性以及生产过程中的质量控制有着很大的促进作用。

【技术实现步骤摘要】
一种头孢克肟杂质及其合成方法
本专利技术涉及有机合成
，特别涉及一种头孢克肟杂质及其合成方法。
技术介绍
头孢克肟是日本藤泽制药株式会社开发的广谱、高效、耐酶的第三代口服头孢菌素。自1987年和1989年分别在日本和美国上市后，至1999年已在超过80个国家得到广泛的临床使用。头孢克肟是通过与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制细菌分裂细胞的细胞壁合成，从而使细胞内容物过度生长膨胀至破裂，导致细胞内容物外泄，杀死细胞。头孢克肟具有抗菌谱广、杀菌力强、耐酸、对β-内酰胺酶高度稳定的特点。临床上主要用于呼吸道感染、泌尿系统感染、胆道感染等。药物的质量是衡量药物品质的重要标准，药物的质量首先决定于药物自身的疗效和毒副作用，即药物的有效性和安全性。因此要求药物在治疗的范围内，不产生严重的毒性反应，不产生或较少产生副作用。药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致非治疗活性的毒副作用，必须加以控制。通过研究发现，在头孢克肟生产过程中会产生一种特定杂质(Z)-7-(2-氨基噻唑-4-基)-10-((2R)-5-甲基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-1H-呋喃[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基)-3,8-二氧-2,5-二氧-6,9-二氮杂癸-6-en-11-乙酸，该杂质暂无CAS号，结构式如下，且至今尚无文献报导其合成方法。为了控制药物质量，在药品注册申报过程中对该头孢克肟杂质有明确要求，不过，目前国际上通行的方法是对药品中该杂质进行杂质对照品的研究分析验证，且我国仿制药一致性评价要求特定杂质含量不得高于原研药物中的含量。与此同时，为了保证药物的安全性，也需要对该头孢克肟杂质进行毒理研究，具体包括对其毒性和可能产生的副作用进行研究评估。但由于该头孢克肟杂质为特定杂质，且市场上也鲜有出售该杂质，因此基于该特定杂质对头孢克肟药物的质量控制、安全评估有着重要的价值，所以研究该头孢克肟杂质的合成便有着非常重要的现实意义。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供了一种头孢克肟杂质及其合成方法，本专利技术的合成反应物料易得、成本低、反应操作简单、反应设备要求不高、反应条件温和，合成目标产物含量高，在目前该头孢克肟杂质市场价格较高且不能买到的情况下，为头孢克肟杂质研究提供了相对便捷可靠的获得渠道，并大大降低了其成本，对于更深入广泛的研究头孢克肟相关用药安全性、可靠性、稳定性以及生产过程中的质量控制有着很大的促进作用。本专利技术的上述目的是通过以下技术方案予以实现的。第一方面，一种头孢克肟杂质的制备方法，该方法包括如下步骤：a.用碱将头孢地尼的β-内酰胺水解得到中间体1：(2R)-2-((((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)(羧基)甲基)-5-乙烯基-3,6-二氢-2H-1,3-噻嗪-4-羧酸；b.用酸与中间体1反应得中间体2：2-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基)-2-((2R)-5-甲基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-1H-呋喃[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基)乙酸；c.将中间体2用Boc酸酐保护氨基得中间体3：2-((Z)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基)-2-((2R)-5-甲基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-1H-呋喃[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基)乙酸；d.中间体3与溴乙酸甲酯反应得中间体4：(Z)-7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-10-((2R)-5-甲基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-1H-呋喃[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基)-3,8-二氧代-2,5-二氧杂-6,9-二氮杂癸-6-en-11-乙酸；e.用三氟乙酸将中间体4脱保护得目标杂质：(Z)-7-(2-氨基噻唑-4-基)-10-((2R)-5-甲基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-1H-呋喃[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基)-3,8-二氧-2,5-二氧-6,9-二氮杂癸-6-en-11-乙酸。该合成方法的合成路线由结构式表达如下如下：作为本专利技术提供的所述的头孢克肟杂质的合成方法的一种实施方式，所述步骤a用的碱为氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾中的一种或两种。作为本专利技术提供的所述的头孢克肟杂质的合成方法的一种实施方式，在所述步骤a中，碱与头孢地尼的摩尔比为(2～2.1):1。作为本专利技术提供的所述的头孢克肟杂质的合成方法的一种实施方式，所述步骤b用的酸为甲酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸中的一种或两种。作为本专利技术提供的所述的头孢克肟杂质的合成方法的一种实施方式，步骤b反应中酸与中间体1的摩尔比为(2～3):1。作为本专利技术提供的所述的头孢克肟杂质的合成方法的一种实施方式，在所述步骤c中Boc酸酐与中间体2的摩尔比为(1.05～1.1):1。作为本专利技术提供的所述的头孢克肟杂质的合成方法的一种实施方式，在所述步骤d中，溴乙酸甲酯与中间体3的摩尔比为(1.05～1.1):1。作为本专利技术提供的所述的头孢克肟杂质的合成方法的一种实施方式，在所述步骤e中，三氟乙酸与中间体4的摩尔比为(10～15):1。作为本专利技术提供的所述的头孢克肟杂质的合成方法的一种实施方式，所述步骤a为在-20℃～10℃下进行反应；所述步骤b为在10～20℃下进行反应；所述步骤c为在0～5℃下进行反应；所述步骤d为在-5～5℃下进行反应；所述步骤e为在15～25℃下进行反应。作为本专利技术提供的所述的头孢克肟杂质的合成方法的一种实施方式，步骤a反应时间为1～1.5小时；所述步骤b反应时间为2～3小时；所述步骤c的反应时间为3～4小时；所述步骤d的反应时间为4～5小时；所述步骤e的反应时间为7～10小时。第二方面，一种头孢克肟杂质，其通过上述头孢克圬杂质的合成方法合成而得。与现有技术相比，本专利技术有益效果在于：本专利技术的合成反应物料易得、成本低、反应操作简单、反应设备要求不高、反应条件温和，合成目标产物含量高，在目前该头孢克肟杂质市场价格较高且不能买到的情况下，为头孢克肟杂质研究提供了相对便捷可靠的获得渠道，并大大降低了其成本，对于更深入广泛的研究头孢克肟相关用药安全性、可靠性、稳定性以及生产过程中的质量控制有着很大的促进作用。步骤a在超低温下用碱水解头孢地尼的内酰胺环，在调pH结晶，可以获得克级95％以上高纯度的中间体1便于后续步骤研究；步骤b使用较低的溶剂物料体积比，底物浓度高，使用温和的酸性反应条件即可获得高纯度的中间体2；步骤cde三步先保护氨基再用溴代试剂与羟基反应，避免了副反应的发生，脱保护后结晶洗涤干燥即可获得纯度高达95％的目标杂质，为获得高纯度的头孢克肟杂质提供了一种可靠方法。附图说明图1为本专利技术实施例1所合成的头孢克肟杂质的碳核磁谱图；图2为本专利技术实施例1所合成的头孢克肟杂质的氢核磁谱图；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种头孢克肟杂质的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：/na.用碱将头孢地尼的β-内酰胺水解得到中间体1：(2R)-2-((((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)(羧基)甲基)-5-乙烯基-3,6-二氢-2H-1,3-噻嗪-4-羧酸；/nb.用酸与中间体1反应得中间体2：2-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基)-2-((2R)-5-甲基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-1H-呋喃[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基)乙酸；/nc.将中间体2用Boc酸酐保护氨基得中间体3：2-((Z)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基)-2-((2R)-5-甲基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-1H-呋喃[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基)乙酸；/nd.中间体3与溴乙酸甲酯反应得中间体4：(Z)-7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-10-((2R)-5-甲基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-1H-呋喃[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基)-3,8-二氧代-2,5-二氧杂-6,9-二氮杂癸-6-en-11-乙酸；/ne.用三氟乙酸将中间体4脱保护得目标杂质：(Z)-7-(2-氨基噻唑-4-基)-10-((2R)-5-甲基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-1H-呋喃[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基)-3,8-二氧-2,5-二氧-6,9-二氮杂癸-6-en-11-乙酸。/n...

【技术特征摘要】
1.一种头孢克肟杂质的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
a.用碱将头孢地尼的β-内酰胺水解得到中间体1：(2R)-2-((((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)(羧基)甲基)-5-乙烯基-3,6-二氢-2H-1,3-噻嗪-4-羧酸；
b.用酸与中间体1反应得中间体2：2-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基)-2-((2R)-5-甲基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-1H-呋喃[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基)乙酸；
c.将中间体2用Boc酸酐保护氨基得中间体3：2-((Z)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基)-2-((2R)-5-甲基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-1H-呋喃[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基)乙酸；
d.中间体3与溴乙酸甲酯反应得中间体4：(Z)-7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-10-((2R)-5-甲基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-1H-呋喃[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基)-3,8-二氧代-2,5-二氧杂-6,9-二氮杂癸-6-en-11-乙酸；
e.用三氟乙酸将中间体4脱保护得目标杂质：(Z)-7-(2-氨基噻唑-4-基)-10-((2R)-5-甲基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-1H-呋喃[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基)-3,8-二氧-2,5-二氧-6,9-二氮杂癸-6-en-11-乙酸。


2.根据权利要求1所述的头孢克肟杂质的合成方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：翁韶潮，陈帮昱，
申请(专利权)人：心邀深圳生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44