抗肿瘤的联合用药物及其应用制造技术

本发明专利技术提供一种抗肿瘤的联合用药物，包括抗HER2‑抗体药物偶联物和抗PD‑1抗体；所述抗HER2‑抗体药物偶联物与所述抗PD‑1抗体可以分别成为独立的给药单元，或所述抗HER2‑抗体药物偶联物与所述抗PD‑1抗体可以混合形成一个组合的给药单元。

【技术实现步骤摘要】
抗肿瘤的联合用药物及其应用
本专利技术涉及医药生物学领域，特别是涉及一种抗肿瘤的联合用药物及其应用。
技术介绍
肿瘤的发病率逐年上升，抗肿瘤药物的使用也逐渐增多。近年来，肿瘤治疗研究取得了重大进展，尤其是一些抗体药物在恶性肿瘤治疗中显示出了良好疗效。然而，只有少部分患者可达到长期生存。为了进一步提高药物在抗肿瘤治疗时的临床疗效，在使用抗肿瘤药物时，可采用联合用药。联合用药需要合适的药物配伍，但如果联用的药物选择不当可能达不到理想的结果，甚至适得其反。主要原因是联合用药过程中，药物在体内发生复杂的反应，而并非简单的一加一等于二的作用。选择合适的药物联合用药，可使药效加强或副作用减轻。但药物选择不当，则可使药效减弱或出现不应有的毒副作用。有报道称，目前因药物相互作用引起的不良反应发生率超过30％。因此，有必要提供一种抗肿瘤的联合用药物，实现药效的提高，同时保证用药安全。
技术实现思路
基于此，本专利技术的目的在于提供一种安全、高效的抗肿瘤的联合用药物。为实现上述目的，本专利技术提供了如下技术方案：一种抗肿瘤的联合用药物，包括抗HER2-抗体药物偶联物和抗PD-1抗体。在一些实施方式中，所述抗HER2-抗体药物偶联物与所述抗PD-1抗体分别成为独立的给药单元。在一些实施方式中，所述抗HER2-抗体药物偶联物与所述抗PD-1抗体共同形成组合的给药单元。在一些实施方式中，所述抗HER2-抗体药物偶联物为如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Abu为抗HER2抗体，p选自1-10；X为-H或卤素基；Y选自-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或-C(＝O)R5；R1选自-H、-OH、-OC(＝O)R5或-OR5基团；R2为-H或C1-C6烷基；R3为甲基﹑-CH2OH或-CH2OC(＝O)R6；R4为-OH或-SH；R5为C1-C6烷基或苄基；R6为C1-C6烷基﹑苯基或苄基；R7为-H、C1-C6烷基或氨基酸侧链；R8为-H或者C1-6烷基；Z独立地为-H或C1-C4烃基，或两个Z与其所连接的碳原子形成一个羰基；L选自任选被取代的C1-C20亚烃基或C3-C8环亚烃基，其中一个或多个-CH2-基团独立地任选地被选自以下的基团所替代：C3-C8环亚烃基、-O-、-S-﹑-NR8-﹑-C(＝O)-﹑-C(＝O)NR8--﹑-NR8C(＝O)-﹑-SO2NR8-或-NR8SO2-。本专利技术还提供了一种如上所述的抗肿瘤的药物组合的应用。具体技术方案如下：如上所述的抗肿瘤的联合用药物在制备抑制肿瘤细胞增殖的试剂盒、药盒、药包或药物中的应用。如上所述的抗肿瘤的联合用药物在制备预防和治疗肿瘤的试剂盒、药盒、药包或药物中的应用。一种治疗肿瘤的方法，包括：向需要治疗的患者给予有效剂量的抗PD-1抗体和抗HER2-抗体药物偶联物。基于上述技术方案，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术专利技术人在研究中发现，将抗PD-1抗体和抗HER2-抗体药物偶联物联合用药时，抗PD-1抗体和抗HER2-抗体药物偶联物两者相互配合，可以发挥协同增效的作用，提高抑制肿瘤的效果。其中，由抗HER2抗体及与其连接的一个或多个化学药物形成的抗HER2-抗体药物偶联物，通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用和化学药物共同起效，抗HER2抗体还能实现对化学药物进行靶向投递，因此进一步显著增加联合用药物对肿瘤细胞的杀伤作用。同时，抗PD-1抗体作为免疫检查位点抑制剂，能够刺激细胞的肿瘤杀伤功能，从而显著提高了对肿瘤的抑制效果。而且本专利技术的联合用药物，在提高对肿瘤的抑制效果的同时，肿瘤患者还具有良好的耐受性，达到了安全、高效的用药目的。附图说明图1为T细胞存在时，抗体C和ADC1联合用药以及ADC1单独给药对于SK-BR-3细胞增殖的抑制效果曲线；图2为T细胞存在时，抗体C和ADC1联合用药以及ADC1单独给药对于NCI-87细胞增殖的抑制效果曲线；图3为PBMC存在时，抗体C和ADC1联合用药以及ADC1单独给药对于SK-BR-3细胞增殖的抑制效果曲线；图4为NCI-87细胞的FACS分析靶抗原(HER2)的表达结果；图5为B16F10-hHER2细胞FACS分析靶抗原(HER2)的表达结果；图6为ADC1对B16F10-hHER2细胞增殖的抑制效果曲线；图7为阳性药Cisplatin对B16F10-hHER2细胞增殖的抑制效果曲线；图8为抗体C和ADC1联合用药以及ADC1单独给药对于小鼠肿瘤体积的影响变化趋势图；图9为抗体C和ADC1联合用药以及ADC1单独给药对于小鼠的体重影响变化趋势图。具体实施方式为了便于理解本专利技术，下面将参照实施例对本专利技术进行更全面的描述，以下给出了本专利技术的较佳实施例。但是，本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。提供这些实施例的目的是使对本专利技术的公开内容的理解更加透彻全面。应理解，下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用试剂，均为市售产品。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本专利技术。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。本文所用术语“抗体”是指表现所需生物学活性(例如抑制配体与其受体的结合或通过抑制配体诱导的受体信号转导)的抗体的任何形式。因此，“抗体”以其最广泛的意义来施用，并明确包括但不限于单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体和多特异性抗体。本专利技术中术语“单抗”也称“单克隆抗体”，是指从基本上相同抗体群众获得的抗体，构成所述群的各个抗体是一致的。单克隆抗体具有高度特异性，可针对单个的抗原位点。此外，与通常包括针对多个不同决定簇(表位)的多种不同抗体的常规(多克隆)抗体制备物相反，每种单克隆抗体仅针对抗原上的单个决定簇。例如，本专利技术实施例中的表述抗HER2抗体(Anti-HER2antibody)是指以原癌基因人类表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2，HER2)为靶标蛋白的抗体，抗PD-1抗体(Anti-PD-1antibody)是指以程序性细胞死亡蛋白-1(programmeddeath-1，PD-1)为靶标蛋白的抗体。本专利技术中术语“抗体-药物偶联物”或“ADC”是指与一个或多个化学药物(其可以任选地是治疗剂或细胞毒性剂)化学连接的结合蛋白如抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，ADC包括抗体、细胞毒性或治疗药物和使得药物能够与抗体连接或偶联的接头。ADC通常具有与抗体偶联的1、2、3、4、5、6、7本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗肿瘤的联合用药物，其特征在于，包括抗HER2-抗体药物偶联物和抗PD-1抗体。/n

【技术特征摘要】
20190524 CN 20191043805681.一种抗肿瘤的联合用药物，其特征在于，包括抗HER2-抗体药物偶联物和抗PD-1抗体。


2.根据权利要求1所述的抗肿瘤的联合用药物，其特征在于，所述联合用药物为用于治疗HER2阳性肿瘤的联合用药物。


3.根据权利要求1所述的抗肿瘤的联合用药物，其特征在于，所述抗HER2-抗体药物偶联物为如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，



其中，Abu为抗HER2抗体，p选自1-10；
X为-H或卤素基；
Y选自-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或-C(＝O)R5；
R1选自-H、-OH、-OC(＝O)R5或-OR5基团；
R2为-H或C1-C6烷基；
R3为甲基﹑-CH2OH或-CH2OC(＝O)R6；
R4为-OH或-SH；
R5为C1-C6烷基或苄基；
R6为C1-C6烷基﹑苯基或苄基；
R7为-H、C1-C6烷基或氨基酸侧链；
R8为-H或者C1-6烷基；
Z独立地为-H或C1-C4烃基，或两个Z与其所连接的碳原子形成一个羰基；
L选自任选被取代的C1-C20亚烃基或C3-C8环亚烃基，其中一个或多个-CH2-基团独立地任选地被选自以下的基团所替代：C3-C8环亚烃基、-O-、-S-﹑-NR8-﹑-C(＝O)-﹑-C(＝O)NR8-﹑-NR8C(＝O)-﹑-SO2NR8-或-NR8SO2-。


4.根据权利要求3所述的抗肿瘤的联合用药物，其特征在于，所述抗HER2-抗体药物偶联物为如式Ⅱ所示的化合物或其药学上可接受的盐：



其中，Abu为抗HER2抗体，p选自1-10；
X为-H或-Cl；
Y为-H或甲基；
R7为-H、C1-C6烷基或氨基酸侧链；
R8为-H或者C1-C6烷基；
L选自任选被取代的C1-C20亚烃基或C3-C8环亚烃基，其中一个或多个-CH2-基团独立地任选地被选自以下的基团所替代：C3-C8环亚烃基、-O-、-S-﹑-NR8-﹑-C(O)-﹑-C(＝O)NR8-﹑-NR8C(＝O...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤伟佳，马健，梅星星，俞金泉，李胜峰，
申请(专利权)人：百奥泰生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44