来源于lgE的Cε3或Cε4区的抗原决定基或拟表位,其拮抗物,及其治疗用途制造技术

本发明专利技术涉及提供一种用于变应性疾病的治疗，预防或改善的新药物。特别是，该新药物是来源于ＩｇＥ的Ｃε　　３或Ｃε　　４区的抗原决定基或拟表位。这些新区可以是用于被动和主动的免疫预防或免疫治疗的靶。本发明专利技术进一步涉及该药物，含它们的药物组合物的生产方法及它们在药物中的用途。也形成本发明专利技术一方面的是配体，特别是单克隆抗体，其能够结合本发明专利技术的ＩｇＥ区，及它们作为被动免疫治疗或免疫预防在药物中的用途。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,其拮抗物,及其治疗用途的制作方法
本专利技术涉及提供一种用于变应性疾病的治疗，预防或改善的新药物。特别是，该新药物是来源于IgE的Cε3或Cε3区的抗原决定基或拟表位(mimotope)。这些新区可以是用于被动和主动的免疫预防或免疫治疗的靶。本专利技术进一步涉及该药物，含它们的药物组合物的生产方法和它们在药物中的用途。也形成本专利技术一方面的是配体，特别是单克隆抗体，其可以结合本专利技术的IgE区，及它们作为被动免疫治疗或免疫预防在药物中的用途。在变态反应中，通常与变态反应相关的症状是由于变应性介质，如组胺从免疫细胞释放进周围组织和血管结构中所导致的。组胺通常贮藏在肥大细胞和嗜碱性粒细胞中，直到由于与变应原特异性IgE相互作用而引发释放。人们已经熟知IgE在变态反应，如哮喘，食物过敏，遗传过敏性皮炎，I-型超敏反应，过敏性鼻炎中的间介作用。在遇到抗原，如花粉或尘螨性变应原的时候，B-细胞开始变应原特异性IgE的合成。然后，变应原特异性IgE在嗜碱性粒细胞和肥大细胞上结合FcεRI受体(高亲和IgE受体)。通过相邻IgE/FcεRI复合体的交联，与变应原的任何后来的相遇导致引发组胺从肥大细胞或嗜碱性粒细胞中释放(Sutton and Gould，Nature，1993，366421-428；EP0 477 231B1)。IgE，像所有的免疫球蛋白一样，包含两个重链和两个轻链。ε重链包括5个区一个可变区(VH)和四个恒定区(Cε1-Cε4)。IgE的分子量大约为190,000Da，重链大约为550个氨基酸长。IgE的结构在Padlan和Davis(Mol.Immunol.，23，1063-75，1986)和Helm etal.，(2IgE model structure deposited2/10/90 with PDB(ProteinData Bank，Research Collabarotory for StructuralBioinformatics；http\pdb-browsers.ebi.ac.uk))中论述。每个IgE区均包括伸展的多肽片段的七个反平行链(β-)的压制筒(squashedbarrel)，其中这七个反向平行链被标记为a-f，并分成两个β-折叠。四个β-链(a，b，d & e)形成一个折叠，其堆积在三个链(c，g & g)的第二个折叠上(见图8)。每个β-折叠的形状是通过来源于每个折叠内的相邻反向-平行链氨基酸残基侧-链的侧面堆积而保持的(并通过这些链之间的主-链氢-键而进一步稳定)。形成非-伸展(非-β-)构象的残基环在一个折叠内或在相反的折叠之间连接反向平行β-链。将从链a至链b的连接标记为A-B环，诸如此类。A-B和d-e环拓扑上属于四-链折叠，环f-g属于三-链折叠。一对相反折叠之间的界面提供疏水的球形区内部。此水-难以进入的，主要地疏水核心起因于残基侧-链的紧密堆积，其从相反的β-折叠互相相对。过去，已经调查研究了许多被动或主动的免疫治疗方法，该方法被设计为干扰IgE-间介的组胺释放的机理。这些方法包括干扰结合FcεRI或FcεRII(低亲和IgE受体)受体的IgE或变应原/IgE复合物，或者干扰被动给予的抗体，或干扰来源于肽的IgE的被动给予，以竞争性地结合受体。此外，一些作者已经描述了来源于主动免疫中的IgE的特异性肽促进抑制免疫反应的组胺释放的用途。在它们的调查研究过程中，本领域早先的工作人员已经遇到了许多需要考虑的事情，和问题，当设计新的抗-变态反应的治疗时，其不得不被考虑。其中最危险的一个问题是组胺释放信号中的IgE交联。通常，主动接种过程中抗-IgE抗体的产生，能够在没有变应原的情况下，通过相邻IgE-受体复合物的交联而引发组胺自身的释放。把此现象称为变应原性。实际上，通常很多用于IgE检测试验的商业上使用的抗-IgE单克隆抗体，是过敏原性的，因此如果将其给予患者，则是无效的且潜在危险的。抗体是否是过敏原性的，取决于IgE分子上靶抗原决定基的位置。然而，基于这方面知识的目前状况，尽管有极大的科学兴趣和努力，对于任何抗体或抗原决定基可能具有的特性和它是否对患者有积极或消极的临床效果仍然有很少或没有可预测性。因此，为了安全有效，被动地给予，或诱导的疫苗，抗体必须在能够干扰组胺引发途径的IgE区结合，自身没有变应原性。本专利技术实现了所有这些目的，并提供能够培养抑制组胺释放的非-过敏原性抗体的药物。这些药物可以形成活性疫苗的主要成分，或培养用于被动免疫治疗的适当的抗体，或为了治疗作用而使其自身被动地给予。本领域的那些技术人员已经进行了许多工作以鉴定特异性抗-IgE抗体，该抗体对IgE-间介的变态反应确实具有某些有益效果(WO90/15878，WO89/04834，WO93/05810)。人们已经进行了试验以鉴定用这些有效抗体识别的抗原决定基，以制造这种抗原决定基的肽拟表位，并使用那些作为免疫原以生产抗-IgE抗体。WO97/31948描述了此类研究的一个实施例，并进一步描述了用于活性接种目的的IgE肽，该肽来源于缀合到载体分子上的Cε3和Cε4区。可以将这些免疫原用于接种研究中，且据说其能够产生随后抑制体内组胺释放的抗体。在此研究中，还描述了单克隆抗体(BSW17)，据说其能够结合包含在Cε3区中的IgE肽，其对于活性接种是有益的。EP0 477 231 B1描述了来源于IgE的Cε4区的免疫原(残基497-506，也称为Stanworth decapeptide)，被缀合到用于活性接种免疫预防中的钥孔血蓝蛋白(KLH)上。WO96/14333是EP 0 477 231 B1研究的继续。其他方法是基于来源于Cε3或Cε4的肽的鉴定，其自身争夺在嗜碱性粒细胞或肥大细胞上结合高或低亲和受体的IgE(WO93/04173，WO98/24808，EP 0 303 625 B1，EP 0 341 290)。本专利技术是用于主动或被动免疫预防或治疗中的IgE新序列的鉴定。这些序列前未先与抗-变态反应治疗相联系。本专利技术提供肽，自身，它结合特异性的分离抗原决定基，其来源于已鉴定为表面暴露的IgE连续部分，且进一步提供这些新鉴定的抗原决定基的拟表位。这些肽或拟表位可单独用于变态反应的治疗，或将其用于疫苗，以在变态反应的主动免疫预防或免疫治疗过程中诱导自身抗-IgE抗体，以在接种的受试者中限制，降低或消除变应症状。令人惊奇地，本专利技术肽诱导的抗-IgE抗体是非-过敏原性的，且能够阻断自肥大细胞和嗜碱性粒细胞的IgE-间介的组胺释放。为本专利技术的肽，且可以提供肽修饰基础的人IgE区是表1 结合这些抗原决定基的肽形成本专利技术的优选方面。拟表位具有与这些抗原决定基相同的特性，且包含这种拟表位的免疫原也形成本专利技术的一个方面，其在IgE分子范围内与IgE抗原决定基交叉作用，发生免疫反应。本专利技术，因此，包括围绕这些IgE抗原决定基自身的分离的肽，及其任一的拟表位。将拟表位的含义定义为一种实体，其与天然IgE抗原决定基足够相似，以致能够用识别天然IgE抗原决定基的抗体来识别；(Gheysen，H.M.，et al.，1986，Synthetic peptides asa本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种肽，其包含ＩｇＥＣε３区的分离的表面暴露抗原决定基，其中该肽是Ｐ５（ＳＥＱＩＤＮｏ．１），或其拟表位。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M弗里德，S马森，WG图内尔，MP范梅切伦，C维纳尔斯Y德巴索尔斯，
申请(专利权)人：M弗里德，S马森，WG图内尔，MP范梅切伦，C维纳尔斯Y德巴索尔斯，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]