抗乙肝表面抗原的抗体及其用途制造技术

本发明专利技术涉及抗乙肝表面抗原(HBsAg)的抗体(特别是人源化抗体)，编码它们的核酸分子，制备它们的方法，以及包含它们的药物组合物。此外，本发明专利技术还涉及所述抗体和药物组合物的用途。本发明专利技术的抗体和药物组合物可用于预防和/或治疗HBV感染或与HBV感染相关的疾病(例如乙肝)，用于在受试者(例如人)体内中和HBV的毒力，或用于在受试者体内降低HBV DNA和/或HBsAg的血清水平。

Antibody against hepatitis B surface antigen and use thereof

The present invention relates to antibodies against hepatitis B surface antigen (HBsAg), especially humanized antibodies, nucleic acid molecules encoding them, methods of preparing them, and pharmaceutical compositions containing them. In addition, the invention also relates to the use of the antibodies and pharmaceutical compositions. Antibodies and pharmaceutical compositions of the invention can be used for the prevention or treatment of HBV infection and / or disease associated with HBV infection (e.g. hepatitis B), used in the subjects (such as HBV) and in vivo virulence, or used in a subject decrease the level of serum HBV DNA and / or HBsAg.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及分子病毒学和免疫学领域，特别是治疗乙型肝炎病毒(HepatitisBvirus,HBV)感染的领域。具体而言，本专利技术涉及抗乙肝表面抗原(HBsAg)的抗体(特别是人源化抗体)，编码它们的核酸分子，制备它们的方法，以及包含它们的药物组合物。所述药物组合物可用于预防和/或治疗HBV感染或与HBV感染相关的疾病(例如乙肝)，用于在受试者(例如人)体内中和HBV的毒力，或用于在受试者体内降低HBVDNA和/或HBsAg的血清水平。因此，本专利技术进一步涉及，所述抗体(特别是人源化抗体)及其变体在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于预防和/或治疗HBV感染或与HBV感染相关的疾病(例如乙肝)，用于在受试者(例如人)体内中和HBV的毒力，或用于在受试者体内降低HBVDNA和/或HBsAg的血清水平。
技术介绍
乙型肝炎病毒感染，尤其是慢性HBV感染是全球最为重要的公共卫生问题之一(DienstagJL.HepatitisBvirusinfection.NEnglJMed2008Oct2；359(14):1486-1500)。慢性HBV感染可导致慢性乙型病毒性肝炎(ChronichepatitisB,CHB)、肝硬化(Livercirrhosis,LC)和原发性肝细胞癌(Hepatocellularcarcinoma,HCC)等一系列肝脏疾病(LiawYF,ChuCM.HepatitisBvirusinfection.Lancet2009Feb14；373(9663):582-592)。据报道，目前全球约有20亿人曾经感染过HBV，现约有3.5亿的慢性乙型肝炎病毒感染者，这些感染者最终死于HBV感染相关肝脏疾病的风险可达15％-25％，全球每年超过100万人死于此类疾病(DienstagJL.，同上；和LiawYF等，同上)。当前针对慢性HBV感染的治疗药物主要可分为干扰素类(Interferon，IFNs)和核苷/核苷酸类似物(nucleosideornucleotide,NAs)(DienstagJL.，同上；KwonH,LokAS.HepatitisBtherapy.NatRevGastroenterolHepatol2011May；8(5):275-284；和LiawYF等，同上)。前者包括普通干扰素(IFN)和聚乙二醇干扰素(Peg-interferon,Peg-IFN，又称为长效干扰素)，主要通过整体增强患者免疫能力来达到抑制HBV和治疗CHB的效果；后者主要包括拉米夫定(lamivudine，LMV)、阿德福韦酯(adefovirdipivoxil,ADV)、恩替卡韦(Entecavir,ETV)、替比夫定(Telbivudine,LdT)、替诺福韦(Tenofovir)等5种，主要通过直接抑制HBV的聚合酶活性来抑制HBV复制。对于HBV感染者(例如CHB患者)来说，上述药物的单独或联合治疗，已能较为有效地抑制体内病毒复制，大幅降低HBVDNA水平；特别地，52周或延长的此类治疗后，患者体内HBVDNA水平低于检测下限(病毒学应答)的应答率可达40-80％(KwonH等，同上)。然而，上述药物的单独或联合治疗均不能完全清除感染者体内的HBV病毒，其导致的HBsAg阴转或HBsAg血清学转换(感染者体内HBV病毒彻底清除的标志)的应答率通常小于5％(KwonH等，同上)。因此，针对HBV感染者发展创新的、能更为有效地清除HBV病毒、尤其是清除HBsAg的治疗方法和药物是迫切而必要的。基于免疫学手段发展新的治疗慢性HBV感染的药物是此领域的重要研究方向之一。慢性HBV感染的免疫治疗通常通过被动免疫治疗(其对应药物形式如抗体等)和主动免疫治疗(其对应药物形式如疫苗等)等两种方式来进行。被动免疫治疗(以抗体为例)是指，向HBV感染者被动施用具治疗特性的抗体，并利用抗体介导的病毒中和作用阻断HBV感染新生肝细胞，或利用抗体介导的免疫清除作用清除体内病毒和被感染的肝细胞，从而起到治疗的效果。目前，从预防性乙型肝炎疫苗免疫应答者或HBV感染恢复者血清/血浆中纯化获得的Anti-HBs多克隆抗体，即高效价的乙肝免疫球蛋白(HBIG)已广泛应用于阻断HBV的母婴垂直传播、预防慢性HBV感染者肝移植后的HBV再感染、以及预防意外暴露于HBV的人群的感染。然而，将HBIG直接用于HBV感染者(例如CHB患者)的治疗无明显疗效，且其存在例如高效价血浆来源较少、价格昂贵、性质不稳定、潜在的安全性问题等诸多局限性。主动免疫治疗则是指，通过施用治疗性疫苗(包括蛋白疫苗、多肽疫苗和核酸疫苗等)，刺激慢性HBV感染者机体主动产生针对HBV的细胞免疫应答(CTL效应等)或/和体液免疫应答(抗体等)，从而达到抑制或清除HBV的目的。目前尚无明确显著有效的、可用于治疗慢性HBV感染的主动免疫治疗药物/疫苗。因此，针对HBV感染者发展创新的、能更为有效地治疗HBV感染的治疗方法和药物是迫切而必要的。专利技术概述在一个方面，本专利技术提供了一种能够特异性结合HBsAg的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：(a)选自下列的重链可变区(VH)互补决定区(CDR)中的一个或多个(例如1个，2个或3个)：(i)VHCDR1，其由下述序列组成：SEQIDNO:3，或者与SEQIDNO:3相比具有一个或几个置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个置换、缺失或添加)的序列；(ii)VHCDR2，其由下述序列组成：SEQIDNO:4，或者与SEQIDNO:4相比具有一个或几个置换、缺失或添加(例如1个，2个，3个，4个，5个或6个置换、缺失或添加)的序列，和(iii)VHCDR3，其由下述序列组成：SEQIDNO:5，或者与SEQIDNO:5相比具有一个或几个置换、缺失或添加(例如1个或2个置换、缺失或添加)的序列；和/或(b)选自下列的轻链可变区(VL)CDR中的一个或多个(例如1个，2个或3个):(iv)VLCDR1，其由下述序列组成：SEQIDNO:6，或者与SEQIDNO:6相比具有一个或几个置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个置换、缺失或添加)的序列，(v)VLCDR2，其由下述序列组成：SEQIDNO:7，或者与SEQIDNO:7相比具有一个或几个置换、缺失或添加(例如，1个，2个，3个或4个置换、缺失或添加)的序列，和(vi)VLCDR3，其由下述序列组成：SEQIDNO:8，或者与SEQIDNO:8相比具有一个或几个置换、缺失或添加(例如1个，2个，3个或4个置换、缺失或添加)的序列。在某些优选的实施方案中，本专利技术的抗体或其抗原结合片段包含如上文所定义的VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3。在某些优选的实施方案中，本专利技术的抗体或其抗原结合片段包含如上文所定义的VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3。在某些优选的实施方案中，本专利技术的抗体或其抗原结合片段包含如上文所定义的VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3。在某些优选的实施方案中，本专利技术的抗体或其抗原结合片段是人源化的。在某些优选的实施方案中，本专利技术的抗体或其抗原结合片段的人源化程度为至本文档来自技高网...

【技术保护点】
能够特异性结合HBsAg的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：(a)选自下列的重链可变区(VH)互补决定区(CDR)中的一个或多个(例如1个，2个或3个)：(i)VH CDR1，其由下述序列组成：SEQ ID NO:3，或者与SEQ ID NO:3相比具有一个或几个置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个置换、缺失或添加)的序列；(ii)VH CDR2，其由下述序列组成：SEQ ID NO:4，或者与SEQ ID NO:4相比具有一个或几个置换、缺失或添加(例如1个，2个，3个，4个，5个或6个置换、缺失或添加)的序列，和(iii)VH CDR3，其由下述序列组成：SEQ ID NO:5，或者与SEQ ID NO:5相比具有一个或几个置换、缺失或添加(例如1个或2个置换、缺失或添加)的序列；和/或(b)选自下列的轻链可变区(VL)CDR中的一个或多个(例如1个，2个或3个):(iv)VL CDR1，其由下述序列组成：SEQ ID NO:6，或者与SEQ ID NO:6相比具有一个或几个置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个置换、缺失或添加)的序列，(v)VL CDR2，其由下述序列组成：SEQ ID NO:7，或者与SEQ ID NO:7相比具有一个或几个置换、缺失或添加(例如，1个，2个，3个或4个置换、缺失或添加)的序列，和(vi)VL CDR3，其由下述序列组成：SEQ ID NO:8，或者与SEQ ID NO:8相比具有一个或几个置换、缺失或添加(例如1个，2个，3个或4个置换、缺失或添加)的序列。...

【技术特征摘要】
2015.10.09 CN 20151064797771.能够特异性结合HBsAg的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：(a)选自下列的重链可变区(VH)互补决定区(CDR)中的一个或多个(例如1个，2个或3个)：(i)VHCDR1，其由下述序列组成：SEQIDNO:3，或者与SEQIDNO:3相比具有一个或几个置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个置换、缺失或添加)的序列；(ii)VHCDR2，其由下述序列组成：SEQIDNO:4，或者与SEQIDNO:4相比具有一个或几个置换、缺失或添加(例如1个，2个，3个，4个，5个或6个置换、缺失或添加)的序列，和(iii)VHCDR3，其由下述序列组成：SEQIDNO:5，或者与SEQIDNO:5相比具有一个或几个置换、缺失或添加(例如1个或2个置换、缺失或添加)的序列；和/或(b)选自下列的轻链可变区(VL)CDR中的一个或多个(例如1个，2个或3个):(iv)VLCDR1，其由下述序列组成：SEQIDNO:6，或者与SEQIDNO:6相比具有一个或几个置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个置换、缺失或添加)的序列，(v)VLCDR2，其由下述序列组成：SEQIDNO:7，或者与SEQIDNO:7相比具有一个或几个置换、缺失或添加(例如，1个，2个，3个或4个置换、缺失或添加)的序列，和(vi)VLCDR3，其由下述序列组成：SEQIDNO:8，或者与SEQIDNO:8相比具有一个或几个置换、缺失或添加(例如1个，2个，3个或4个置换、缺失或添加)的序列。2.权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其包含如权利要求1中所定义的VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3。3.权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，其包含如权利要求1中所定义的VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3。4.权利要求1-3任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述VHCDR1为SEQIDNO:3，或者与SEQIDNO:3的差异在于选自下列的一个或多个置换(例如，1个，2个或3个置换)：(01)位于H31的R，Y，H，或N；(02)位于H32的Y，F，W，或D；(03)位于H34的N，或L；(04)位于H35的Y，H，或P；和(05)位于H35A的I，S，P，G，或H；其中(01)-(05)中提及的氨基酸位置是根据Kabat编号系统的位置。5.权利要求1-4任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述VHCDR1为SEQIDNO:3，或者与SEQIDNO:3的差异在于选自下列的一个或多个置换(例如，1个或2个置换)：(01)位于H31的R，Y，H，或N(优选，R或Y)；和(02)位于H32的Y，F，W，或D(优选，W或D)；其中(01)-(02)中提及的氨基酸位置是根据Kabat编号系统的位置。6.权利要求1-5任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述VHCDR1为SEQIDNO:3，或者与SEQIDNO:3的差异在于选自下列的一个或多个置换(例如，1个或2个置换)：(01)位于H31的R或Y；和(02)位于H32的W；其中(01)-(02)中提及的氨基酸位置是根据Kabat编号系统的位置。7.权利要求1-6任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述VHCDR1的序列选自如下：SGYHWN(SEQIDNO:3)；RGYHWN(SEQIDNO:121)；HGYHWN(SEQIDNO:122)；NGYHWN(SEQIDNO:123)；RDYHWN(SEQIDNO:125)；RWYHWN(SEQIDNO:126)；YGYHWN(SEQIDNO:124)；NFYHWN(SEQIDNO:127)；和RYYHWN(SEQIDNO:128)；优选地，所述VHCDR1的序列选自如下：SGYHWN(SEQIDNO:3)；RWYHWN(SEQIDNO:126)；HGYHWN(SEQIDNO:122)；YGYHWN(SEQIDNO:124)；RGYHWN(SEQIDNO:121)；NGYHWN(SEQIDNO:123)；和RDYHWN(SEQIDNO:125)；优选地，所述VHCDR1的序列选自如下：SGYHWN(SEQIDNO:3)；RWYHWN(SEQIDNO:126)；YGYHWN(SEQIDNO:124)；和RGYHWN(SEQIDNO:121)。8.权利要求1-7任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述VHCDR2为SEQIDNO:4，或者与SEQIDNO:4的差异在于选自下列的一个或多个置换(例如，1个，2个，3个，4个，5个或6个置换)：(06)位于H50的R，G，L，F，S，或V；(07)位于H51的V，M，L，T，F，或C；(08)位于H52的D，A，G，V，F，或P；(09)位于H53的P，N，S，E，L，F，K，或I；(10)位于H54的V，T，N，L，A，S，I，或F；(11)位于H55的I，H，S，F，C，E，L，或V；(12)位于H56的N，A，M，L，Q，G，F，T，P，V，或R；(13)位于H57的任意天然存在的氨基酸；(14)位于H58的S，T，F，W，Y，V，G，E，L，Q，或R；(15)位于H61的S，A，L，或D；(16)位于H62的G，E，或R；(17)位于H63的H，或F；(18)位于H64的L，A，I，T，G，K，或V；和(19)位于H65的G，R，S，W，H，D，A，或Y；其中(06)-(19)中提及的氨基酸位置是根据Kabat编号系统的位置。9.权利要求1-8任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述VHCDR2为SEQIDNO:4，或者与SEQIDNO:4的差异在于选自下列的一个或多个置换(例如，1个，2个，3个，4个，5个或6个置换)：(08)位于H52的A，或G；(09)位于H54的N；(12)位于H56的N，A，T，或V；(13)位于H57的V，I，S，N，Q，或R；(14)位于H58的S，F，L，Q，或R；(18)位于H64的K；和(19)位于H65的G，或S；其中，上述中提及的氨基酸位置是根据Kabat编号系统的位置。10.权利要求1-9任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述VHCDR2为SEQIDNO:4，或者与SEQIDNO:4的差异在于选自下列的一个或多个置换(例如，1个，2个，或3个置换)：(12)位于H56的T；(13)位于H57的V，I，或N(优选V或N)；和(14)位于H58的L；其中，上述中提及的氨基酸位置是根据Kabat编号系统的位置。11.权利要求1-10任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述VHCDR2的序列选自如下：YISYDGSDHYNPSLEN(SEQIDNO:4)；YISYDGSVFYNPSLEN(SEQIDNO:143)；YISYDGSILYNPSLEN(SEQIDNO:144)；YISYDGTILYNPSLEN(SEQIDNO:145)；YISYDGTVLYNPSLEN(SEQIDNO:146)；YISYDGNVLYNPSLEN(SEQIDNO:147)；YISYDGTSLYNPSLEN(SEQIDNO:148)；YISYDGSVLYNPSLEN(SEQIDNO:149)；YISYDGNILYNPSLEN(SEQIDNO:150)；YISYDGTNLYNPSLEN(SEQIDNO:151)；YISYDGSNLYNPSLEN(SEQIDNO:152)；YISYDGTVHYNPSLEN(SEQIDNO:153)；YISYDGTIRYNPSLEN(SEQIDNO:154)；YISYDGSVLYNPSLKS(SEQIDNO:155)；YISYDGSVLYNPSLKG(SEQIDNO:156)；YIAYDGVQSYNPSLKG(SEQIDNO:157)；YIGYDGAVQYNPSLKS(SEQIDNO:158)；YISYNGSVLYNPSLKS(SEQIDNO:159)；YISYDGSRLYNPSLKS(SEQIDNO:160)；和YISYDGSVLFNPSLKS(SEQIDNO:285)；优选地，所述VHCDR2的序列选自如下：YISYDGSDHYNPSLEN(SEQIDNO:4)；YISYDGTVLYNPSLEN(SEQIDNO:146)；YISYDGTILYNPSLEN(SEQIDNO:145)；YISYDGSVLYNPSLEN(SEQIDNO:149)；YISYDGTNLYNPSLEN(SEQIDNO:151)；和YISYDGSILYNPSLEN(SEQIDNO:144)；优选地，所述VHCDR2的序列选自如下：YISYDGSDHYNPSLEN(SEQIDNO:4)；YISYDGTVLYNPSLEN(SEQIDNO:146)；YISYDGSVLYNPSLEN(SEQIDNO:149)；和YISYDGTNLYNPSLEN(SEQIDNO:151)。12.权利要求1-11任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述VHCDR3为SEQIDNO:5，或者与SEQIDNO:5的差异在于选自下列的一个或多个置换(例如，1个或2个置换)：(20)位于H101的N；和(21)位于H102的Y，R，S，T，A，L，或I；其中(20)-(21)中提及的氨基酸位置是根据Kabat编号系统的位置。。13.权利要求1-12任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述VHCDR3为SEQIDNO:5，或者与SEQIDNO:5的差异在于，位于H102的Y或T(优选，Y)。14.权利要求1-12任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述VHCDR3的序列选自如下：GFDH(SEQIDNO:5)；GFDY(SEQIDNO:181)；和GFDT(SEQIDNO:182)。15.权利要求1-14任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述VLCDR1为SEQIDNO:6，或者与SEQIDNO:6的差异在于选自下列的一个或多个置换(例如，1个，2个或3个置换)：(22)位于L24的H，L，W，S，T，或C；(23)位于L25的L，V，P，或N；(24)位于L26的G，E，V，Y，A，N，或D；(25)位于L27的T，R，H，M，Y，V，或A；(26)位于L27A的Q，或F；(27)位于L27C的E，F，N，W，G，或L；(28)位于L27D的L，V，G，W，Y，S，F，或N；(29)位于L27E的P，R，V，T，或M；(30)位于L28的F，W，G，D，A，E，R，L，S，V，或K；(31)位于L29的F，I，Y，D，V，或L；(32)位于L30的E，S，C，F，R，A，Q，L，P，N，M，或T；(33)位于L31的I，V，Q，F，M，A，C，R，S，或L；(34)位于L32的W，F，G，或L；(35)位于L33的R，V，F，S，M，A，P，或Y；和(36)位于L34的F，N，R，Q，或G；其中(22)-(36)中提及的氨基酸位置是根据Kabat编号系统的位置。16.权利要求1-15任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述VLCDR1为SEQIDNO:6，或者与SEQIDNO:6的差异在于选自下列的一个或多个置换(例如，1个或2个置换)：(29)位于L27E的P，R，或T；和(32)位于L30的S，R，A，P，N，或T；其中，上述中提及的氨基酸位置是根据Kabat编号系统的位置。17.权利要求1-16任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述VLCDR1的序列选自如下：RSSQSLVHSYGDTYLH(SEQIDNO:6)；RSNQSLVHSYGDTYLH(SEQIDNO:232)；RSSQSLVHPYGPTYLH(SEQIDNO:234)；RSSQSLVHTYGNTYLH(SEQIDNO:235)；RSSQSLVHPYGSTYLH(SEQIDNO:236)；RSSQSLVHRYGTTYLH(SEQIDNO:237)；RSSQSLVHPYGATYLH(SEQIDNO:238)；RSSQSLVHPYGRTYLH(SEQIDNO:239)；RSSQSLVHPFGPTYLH(SEQIDNO:318)；RSSQSLAHPYGSTYLH(SEQIDNO:319)；和RSSQSLVHPYGSTYFH(SEQIDNO:320)；优选地，所述VLCDR1的序列为SEQIDNO:6。18.权利要求1-17任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述VLCDR2为SEQIDNO:7，或者与SEQIDNO:7的差异在于选自下列的一个或多个置换(例如，1个，2个，3个或4个置换)：(37)位于L50的N，R，F，S，T，或L；(38)位于L51的C，A，N，D，S，或L；(39)位于L52的L，V，M，W，A，或F；(40)位于L53的C，H，K，R，P，Q，或S；(41)位于L54的I，F，N，M，或L；(42)位于L55的R，N，或C；和(43)位于L56的L，F，W，T，K，R，或Q；其中(37)-(43)中提及的氨基酸位置是根据Kabat编号系统的位置。19.权利要求1-18任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述VLCDR2为SEQIDNO:7，或者与SEQIDNO:7的差异在于选自下列的一个或多个置换(例如，1个，2个，3个或4个置换)：(37)位于L50的R；(38)位于L51的A或S；(40)位于L53的H，K，或Q；和(42)位于L55的N；其中，上述中提及的氨基酸位置是根据Kabat编号系统的位置。20.权利要求1-19任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述VLCDR2的序列选自如下：KVSNRFS(SEQIDNO:7)；KVSKRNS(SEQIDNO:241)；KASQRNS(SEQIDNO:242)；和RSSHRNS(SEQIDNO:243)；优选地，所述VLCDR2的序列为SEQIDNO:7。21.权利要求1-20任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述VLCDR3为SEQIDNO:8，或者与SEQIDNO:8的差异在于选自下列的一个或多个置换(例如，1个，2个，3个或4个置换)：(44)位于L89的L，G，N，T，或V；(45)位于L90的H，或S；(46)位于L92的A，S，或P；(47)位于L93的A，S，K，R，L，T，Y，F，W，N，M，V，I，或E；(48)位于L94的T，N，D，K，F，Y，P，H，L，R，S，A，或G；(49)位于L95的A，I，S，C，或V；(50)位于L96的N，A，V，R，T，或H；和(51)位于L97的S；其中(44)-(51)中提及的氨基酸位置是根据Kabat编号系统的位置；22.权利要求1-21任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述VLCDR3为SEQIDNO:8，或者与SEQIDNO:8的差异在于选自下列的一个或多个置换(例如，1个，2个，3个或4个置换)：(44)位于L89的G；(46)位于L92的A，或S；(47)位于L93的K，R，Y，M，或I；和(48)位于L94的T，P，L，或A；其中，上述中提及的氨基酸位置是根据Kabat编号系统的位置；优选地，所述VLCDR3为SEQIDNO:8，或者与SEQIDNO:8的差异在于位于L94的L。23.权利要求1-22任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述VLCDR3的序列选自如下：SQNTHVPYT(SEQIDNO:8)；SQNTHLPYT(SEQIDNO:245)；GQNAKTPYT(SEQIDNO:246)；GQNARVPYT(SEQIDNO:247)；SQNSYVPYT(SEQIDNO:248)；SQNTIPPYT(SEQIDNO:249)；GQNSMAPYT(SEQIDNO:250)；和GQNAHLPYT(SEQIDNO:251)；优选地，所述VLCDR3的序列选自如下：SQNTHVPYT(SEQIDNO:8)；和SQNTHLPYT(SEQIDNO:245)。24.权利要求1-23任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体的VL包含：(a)如RSSQSLVHSYGDTYLH(SEQIDNO:6)所示的VLCDR1；如KVSNRFS(SEQIDNO:7)所示的VLCDR2；以及，如SQNTHVPYT(SEQIDNO:8)所示的VLCDR3；(b)如RSSQSLVHSYGDTYLH(SEQIDNO:6)所示的VLCDR1；如KVSNRFS(SEQIDNO:7)所示的VLCDR2；以及，如SQNTHLPYT(SEQIDNO:245)所示的VLCDR3；(c)如RSNQSLVHSYGDTYLH(SEQIDNO:232)所示的VLCDR1；如KVSNRFS(SEQIDNO:7)所示的VLCDR2；以及，如SQNTHVPYT(SEQIDNO:8)所示的VLCDR3；(d)如RSSQSLVHSYGDTYLH(SEQIDNO:6)所示的VLCDR1；如KVSNRFS(SEQIDNO:7)所示的VLCDR2；以及，如GQNAKTPYT(SEQIDNO:246)所示的VLCDR3；(e)如RSSQSLVHSYGDTYLH(SEQIDNO:6)所示的VLCDR1；如KVSNRFS(SEQIDNO:7)所示的VLCDR2；以及，如GQNARVPYT(SEQIDNO:247)所示的VLCDR3；(f)如RSSQSLVHSYGDTYLH(SEQIDNO:6)所示的VLCDR1；如KVSNRFS(SEQIDNO:7)所示的VLCDR2；以及，如SQNSYVPYT(SEQIDNO:248)所示的VLCDR3；(g)如RSSQSLVHSYGDTYLH(SEQIDNO:6)所示的VLCDR1；如KVSNRFS(SEQIDNO:7)所示的VLCDR2；以及，如SQNTIPPYT(SEQIDNO:249)所示的VLCDR3；(h)如RSSQSLVHSYGDTYLH(SEQIDNO:6)所示的VLCDR1；如KVSNRFS(SEQIDNO:7)所示的VLCDR2；以及，如GQNSMAPYT(SEQIDNO:250)所示的VLCDR3；(i)如RSSQSLVHPYGPTYLH(SEQIDNO:234)所示的VLCDR1；如KVSKRNS(SEQIDNO:241)所示的VLCDR2；以及，如SQNTHVPYT(SEQIDNO:8)所示的VLCDR3；(j)如RSSQSLVHPYGPTYLH(SEQIDNO:234)所示的VLCDR1；如KVSNRFS(SEQIDNO:7)所示的VLCDR2；以及，如SQNTHVPYT(SEQIDNO:8)所示的VLCDR3；(k)如RSSQSLVHTYGNTYLH(SEQIDNO:235)所示的VLCDR1；如KVSNRFS(SEQIDNO:7)所示的VLCDR2；以及，如SQNTHVPYT(SEQIDNO:8)所示的VLCDR3；(l)如RSSQSLVHPYGSTYLH(SEQIDNO:236)所示的VLCDR1；如KVSNRFS(SEQIDNO:7)所示的VLCDR2；以及，如SQNTHVPYT(SEQIDNO:8)所示的VLCDR3；(m)如RSSQSLVHRYGTTYLH(SEQIDNO:237)所示的VLCDR1；如KVSNRFS(SEQIDNO:7)所示的VLCDR2；以及，如SQNTHVPYT(SEQIDNO:8)所示的VLCDR3；(n)如RSSQSLVHPYGATYLH(SEQIDNO:238)所示的VLCDR1；如KASQRNS(SEQIDNO:242)所示的VLCDR2；以及，如SQNTHVPYT(SEQIDNO:8)所示的VLCDR3；(o)如RSSQSLVHPYGPTYLH(SEQIDNO:234)所示的VLCDR1；如KVSNRFS(SEQIDNO:7)所示的VLCDR2；以及，如GQNAHLPYT(SEQIDNO:251)所示的VLCDR3；或(p)如RSSQSLVHPYGRTYLH(SEQIDNO:239)所示的VLCDR1；如RSSHRNS(SEQIDNO:243)所示的VLCDR2；以及，如SQNTHVPYT(SEQIDNO:8)所示的VLCDR3；优选地，所述抗体的VL包含：如RSSQSLVHSYGDTYLH(SEQIDNO:6)所示的VLCDR1；如KVSNRFS(SEQIDNO:7)所示的VLCDR2；以及，如SQNTHVPYT(SEQIDNO:8)或SQNTHLPYT(SEQIDNO:245)所示的VLCDR3(优选，如SQNTHVPYT(SEQIDNO:8)所示的VLCDR3)。25.权利要求1-24任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体的VH包含：(a)如SGYHWN(SEQIDNO:3)所示的VHCDR1；如YISYDGSDHYNPSLEN(SEQIDNO:4)所示的VHCDR2；以及，如GFDH(SEQIDNO:5)所示的VHCDR3；(b)如RGYHWN(SEQIDNO:121)所示的VHCDR1；如YISYDGSVFYNPSLEN(SEQIDNO:143)所示的VHCDR2；以及，如GFDY(SEQIDNO:181)所示的VHCDR3；(c)如HGYHWN(SEQIDNO:122)所示的VHCDR1；如YISYDGSILYNPSLEN(SEQIDNO:144)所示的VHCDR2；以及，如GFDH(SEQIDNO:5)所示的VHCDR3；(d)如NGYHWN(SEQIDNO:123)所示的VHCDR1；如YISYDGTILYNPSLEN(SEQIDNO:145)所示的VHCDR2；以及，如GFDH(SEQIDNO:5)所示的VHCDR3；(e)如RGYHWN(SEQIDNO:121)所示的VHCDR1；如YISYDGSILYNPSLEN(SEQIDNO:144)所示的VHCDR2；以及，如GFDH(SEQIDNO:5)所示的VHCDR3；(f)如HGYHWN(SEQIDNO:122)所示的VHCDR1；如YISYDGTVLYNPSLEN(SEQIDNO:146)所示的VHCDR2；以及，如GFDY(SEQIDNO:181)所示的VHCDR3；(g)如SGYHWN(SEQIDNO:3)所示的VHCDR1；如YISYDGSILYNPSLEN(SEQIDNO:144)所示的VHCDR2；以及，如GFDH(SEQIDNO:5)所示的VHCDR3；(h)如RDYHWN(SEQIDNO:125)所示的VHCDR1；如YISYDGTVLYNPSLEN(SEQIDNO:146)所示的VHCDR2；以及，如GFDY(SEQIDNO:181)所示的VHCDR3；(i)如SGYHWN(SEQIDNO:3)所示的VHCDR1；如YISYDGNVLYNPSLEN(SEQIDNO:147)所示的VHCDR2；以及，如GFDY(SEQIDNO:181)所示的VHCDR3；(j)如RWYHWN(SEQIDNO:126)所示的VHCDR1；如YISYDGTVLYNPSLEN(SEQIDNO:146)所示的VHCDR2；以及，如GFDH(SEQIDNO:5)所示的VHCDR3；(k)如HGYHWN(SEQIDNO:122)所示的VHCDR1；如YISYDGTVLYNPSLEN(SEQIDNO:146)所示的VHCDR2；以及，如GFDH(SEQIDNO:5)所示的VHCDR3；(l)如RDYHWN(SEQIDNO:125)所示的VHCDR1；如YISYDGTILYNPSLEN(SEQIDNO:145)所示的VHCDR2；以及，如GFDH(SEQIDNO:5)所示的VHCDR3；(m)如HGYHWN(SEQIDNO:122)所示的VHCDR1；如YISYDGTILYNPSLEN(SEQIDNO:145)所示的VHCDR2；以及，如GFDH(SEQIDNO:5)所示的VHCDR3；(n)如YGYHWN(SEQIDNO:124)所示的VHCDR1；如YISYDGSILYNPSLEN(SEQIDNO:144)所示的VHCDR2；以及，如GFDY(SEQIDNO:181)所示的VHCDR3；(o)如HGYHWN(SEQIDNO:122)所示的VHCDR1；如YISYDGTSLYNPSLEN(SEQIDNO:148)所示的VHCDR2；以及，如GFDH(SEQIDNO:5)所示的VHCDR3；(p)如RGYHWN(SEQIDNO:121)所示的VHCDR1；如YISYDGTVLYNPSLEN(SEQIDNO:146)所示的VHCDR2；以及，如GFDY(SEQIDNO:181)所示的VHCDR3；(q)如SGYHWN(SEQIDNO:3)所示的VHCDR1；如YISYDGTILYNPSLEN(SEQIDNO:145)所示的VHCDR2；以及，如GFDY(SEQIDNO:181)所示的VHCDR3；(r)如RGYHWN(SEQIDNO:121)所示的VHCDR1；如YISYDGSILYNPSLEN(SEQIDNO:144)所示的VHCDR2；以及，如GFDY(SEQIDNO:181)所示的VHCDR3；(s)如YGYHWN(SEQIDNO:124)所示的VHCDR1；如YISYDGTILYNPSLEN(SEQIDNO:145)所示的VHCDR2；以及，如GFDT(SEQIDNO:182)所示的VHCDR3；(t)如NFYHWN(SEQIDNO:127)所示的VHCDR1；如YISYDGSVLYNPSLEN(SEQIDNO:149)所示的VHCDR2；以及，如GFDH(SEQIDNO:5)所示的VHCDR3；(u)如YGYHWN(SEQIDNO:124)所示的VHCDR1；如YISYDGTILYNPSLEN(SEQIDNO:145)所示的VHCDR2；以及，如GFDH(SEQIDNO:5)所示的VHCDR3；(v)如RGYHWN(SEQIDNO:121)所示的VHCDR1；如YISYDGTILYNPSLEN(SEQIDNO:145)所示的VHCDR2；以及，如GFDH(SEQIDNO:5)所示的VHCDR3；(w)如HGYHWN(SEQIDNO:122)所示的VHCDR1；如YISYDGTILYNPSLEN(SEQIDNO:145)所示的VHCDR2；以及，如GFDY(SEQIDNO:181)所示的VHCDR3；(x)如SGYHWN(SEQIDNO:3)所示的VHCDR1；如YISYDGTVLYNPSLEN(SEQIDNO:146)所示的VHCDR2；以及，如GFDH(SEQIDNO:...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗文新，周兵，张娟，袁权，张天英，张军，夏宁邵，
申请(专利权)人：厦门大学，养生堂有限公司，
类型：发明
国别省市：福建;35