一种7-溴噻吩并[2,3-B]吡嗪的合成方法技术

本发明专利技术提供的7‑溴噻吩并[2,3‑B]吡嗪的合成方法，涉及有机合成领域，采用2,3‑二氯吡嗪与2‑甲基‑3‑丁炔‑2‑醇、碘化亚铜、三乙胺在四三苯基膦钯催化作用下反应生成2‑甲基‑4‑(3‑氯吡嗪)‑3‑丁炔‑2‑醇，2‑甲基‑4‑(3‑氯吡嗪)‑3‑丁炔‑2‑醇与碱反应得到2‑氯‑3‑乙炔基吡嗪，2‑氯‑3‑乙炔基吡嗪与九水硫化钠反应生成噻吩并[2,3‑B]吡嗪，噻吩并[2,3‑B]吡嗪进一步与N‑溴代丁二酰亚胺反应生成7‑溴噻吩并[2,3‑B]吡嗪。本发明专利技术的合成方法原料易得、反应条件温和，选择性高，后处理具有很好的可操作性，收率较高，并且容易放大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种7-溴噻吩并[2,3-B]吡嗪的合成方法
本专利技术涉及化工中间体有机合成领域，具体涉及一种7-溴噻吩并[2,3-B]吡嗪的合成方法。
技术介绍
7-溴噻吩并[2,3-B]吡嗪是一种7-取代噻吩并[2,3-B]吡嗪类化合物，是一类极其重要的药物中间体，应用前景广阔。如作为B-Raf抑制剂的制备；作为IRAK4活性的抑制剂；其衍生物作为乙酰辅酶A羧化酶抑制剂等。虽然已经有7-溴噻吩并[2,3-B]吡嗪作为中间体合成药物合成的报道，但其合成路线原料成本较高。对于7-溴噻吩并[2,3-B]吡嗪的制备，文献报道相关方法如下：其中，条件a为巯基乙酸乙酯(Ethylthioglycolate)，乙醇钠(EtONa)，乙醇(EtOH)；条件b为二氧化锡(SeO2)，1,4-二氧六环(1,4-dioxane)；条件c为碳酸钠(NaCO3)，乙醇(EtOH)；条件d为氢氧化钾(KOH)，乙醇(EtOH)；条件e为铜粉(Cu)，加热。该报道方法存在以下不足：初始原料化合物1成本较高，化合物2到化合物3的反应收率偏低，化合物5到化合物6反应不宜放大。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种低成本、高纯度及高收率的7-溴噻吩并[2,3-B]吡嗪的合成方法，解决现有技术中原料成本较高，收率偏低、不宜放大的问题。为达成上述目的，本专利技术提出如下技术方案：一种7-溴噻吩并[2,3-B]吡嗪的合成方法，合成路线如下所示：具体合成步骤包括：1)在惰性气体保护及室温条件下，化合物(1)2,3-二氯吡嗪与碘化亚铜、三乙胺和2-甲基-3-丁炔-2-醇在催化剂作用下在第一有机溶剂中搅拌反应12h～18h，反应完全后得到化合物(2)2-甲基-4-(3-氯吡嗪)-3-丁炔-2-醇；2)化合物(2)2-甲基-4-(3-氯吡嗪)-3-丁炔-2-醇在第二有机溶剂中与碱在105℃～110℃温度条件下反应0.5h～1h，反应完全后得到化合物(3)2-氯-3-乙炔基吡嗪；3)化合物(3)2-氯-3-乙炔基吡嗪在第三有机溶剂中与九水硫化钠在180℃～190℃温度条件下反应3h～5h，反应完全后得到化合物(4)噻吩并[2,3-B]吡嗪；4)化合物(4)噻吩并[2,3-B]吡嗪在第四有机溶剂中与N-溴代丁二酰亚胺在室温条件下搅拌反应12h～18h，反应完全后得到化合物(5)7-溴噻吩并[2,3-B]吡嗪。进一步的，所述步骤1)中，化合物(1)2,3-二氯吡嗪与碘化亚铜的摩尔比为1：0.05～0.3，化合物(1)2,3-二氯吡嗪与三乙胺的用量比为1g：(8ml～12ml)，化合物(1)2,3-二氯吡嗪与2-甲基-3-丁炔-2-醇的摩尔比为1：(1～1.5)。进一步的，所述步骤1)化合物(1)2,3-二氯吡嗪与四三苯基膦钯的摩尔比为1：(0.01～0.05)；所述催化剂为四三苯基膦钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯或三(二亚苄基丙酮)二钯。进一步的，所述步骤1)中第一有机溶剂为乙腈，所述化合物(2)2,3-二氯吡嗪与有机溶剂的用量比为1g：(8ml～12ml)。进一步的，步骤2)中碱为氢氧化钠或氢氧化钾，所述化合物(2)2-甲基-4-(3-氯吡嗪)-3-丁炔-2-醇与碱的摩尔比为1：(1.1～1.5)。进一步的，步骤2)中第二有机溶剂为甲苯，所述化合物(2)2-甲基-4-(3-氯吡嗪)-3-丁炔-2-醇与甲苯的用量比为1g：(10ml～15ml)。进一步的，所述步骤3)中，化合物(3)2-氯-3-乙炔基吡嗪与九水硫化钠的摩尔比为1：(1.5～3)。进一步的，所述步骤3)中第三有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮，所述化合物(3)2-氯-3-乙炔基吡嗪与N-甲基吡咯烷酮的用量比为1g：(15ml-25ml)。进一步的，所述步骤4)中，化合物(4)噻吩并[2,3-B]吡嗪与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1：(2～4)。进一步的，所述步骤4)中第四有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，所述化合物(4)噻吩并[2,3-B]吡嗪与N,N-二甲基甲酰胺的用量比为1g：(8ml～12ml)。由以上技术方案可知，本专利技术的技术方案提供的7-溴噻吩并[2,3-B]吡嗪的合成方法，获得了如下有益效果：(1)本专利技术通过设计新的合成路线，提供了一种制备7-溴噻吩并[2,3-B]吡嗪化合物的新方法。(2)本专利技术所用的原料和试剂均市售可得，每一步的收率在70％以上；原料易得，选择性高，后处理具有很好的可操作性，收率较高，并且容易放大生产。应当理解，前述构思以及在下面更加详细地描述的额外构思的所有组合只要在这样的构思不相互矛盾的情况下都可以被视为本公开的专利技术主题的一部分。结合附图从下面的描述中可以更加全面地理解本专利技术教导的前述和其他方面、实施例和特征。本专利技术的其他附加方面例如示例性实施方式的特征和/或有益效果将在下面的描述中显见，或通过根据本专利技术教导的具体实施方式的实践中得知。附图说明附图不意在按比例绘制。在附图中，在各个图中示出的每个相同或近似相同的组成部分可以用相同的标号表示。为了清晰起见，在每个图中，并非每个组成部分均被标记。现在，将通过例子并参考附图来描述本专利技术的各个方面的实施例，其中：图1为本专利技术7-溴噻吩并[2,3-B]吡嗪的HNMR谱图。具体实施方式为了更了解本专利技术的
技术实现思路
，特举具体实施例并配合所附图式说明如下。在本公开中参照附图来描述本专利技术的各方面，附图中示出了许多说明的实施例。本公开的实施例不定义包括本专利技术的所有方面。应当理解，上面介绍的多种构思和实施例，以及下面更加详细地描述的那些构思和实施方式可以以很多方式中任意一种来实施，这是因为本专利技术所公开的构思和实施例并不限于任何实施方式。另外，本专利技术公开的一些方面可以单独使用，或者与本专利技术公开的其他方面的任何适当组合来使用。本专利技术中所用的原料和试剂均市售可得，在本专利技术的公开文件中，“室温条件下”是指10℃-30℃温度范围。一种7-溴噻吩并[2,3-B]吡嗪的合成方法，合成路线如下所示：具体合成步骤包括：1)在惰性气体保护及室温条件下，化合物(1)2,3-二氯吡嗪、碘化亚铜、三乙胺和2-甲基-3-丁炔-2-醇在催化剂作用下在第一有机溶液中搅拌反应12h～18h，反应完全后得到化合物(2)2-甲基-4-(3-氯吡嗪)-3-丁炔-2-醇；其中，第一有机溶剂为乙腈，催化剂可选择四三苯基膦钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯或三(二亚苄基丙酮)二钯；所述化合物(2)2,3-二氯吡嗪与第一有机溶剂的用量比为1g：(8ml～12ml)，化合物(1)2,3-二氯吡嗪与碘化亚铜的摩尔比为1：(0.05～0.3)，化合物(1)2,3-二氯吡嗪与三乙胺的用量比为1g：(8ml～12ml)，化合物(1)2,3-二氯吡嗪与2-甲基-3-丁炔-2-醇的摩尔比为1：(1～1.5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种7-溴噻吩并[2,3-B]吡嗪的合成方法，其特征在于，合成路线如下所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种7-溴噻吩并[2,3-B]吡嗪的合成方法，其特征在于，合成路线如下所示：



具体合成步骤包括：
1)在惰性气体保护及室温条件下，化合物(1)2,3-二氯吡嗪与碘化亚铜、三乙胺和2-甲基-3-丁炔-2-醇在催化剂作用下在第一有机溶剂中搅拌反应12h～18h，反应完全后得到化合物(2)2-甲基-4-(3-氯吡嗪)-3-丁炔-2-醇；
2)化合物(2)2-甲基-4-(3-氯吡嗪)-3-丁炔-2-醇在第二有机溶剂中与碱在105℃～110℃温度条件下反应0.5h～1h，反应完全后得到化合物(3)2-氯-3-乙炔基吡嗪；
3)化合物(3)2-氯-3-乙炔基吡嗪在第三有机溶剂中与九水硫化钠在180℃～190℃温度条件下反应3h～5h，反应完全后得到化合物(4)噻吩并[2,3-B]吡嗪；
4)化合物(4)噻吩并[2,3-B]吡嗪在第四有机溶剂中与N-溴代丁二酰亚胺在室温条件下搅拌反应12h～18h，反应完全后得到化合物(5)7-溴噻吩并[2,3-B]吡嗪。


2.根据权利要求1所述的7-溴噻吩并[2,3-B]吡嗪的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中，化合物(1)2,3-二氯吡嗪与碘化亚铜的摩尔比为1：0.05～0.3，化合物(1)2,3-二氯吡嗪与三乙胺的用量比为1g：(8ml～12ml)，化合物(1)2,3-二氯吡嗪与2-甲基-3-丁炔-2-醇的摩尔比为1：(1～1.5)。


3.根据权利要求1所述的7-溴噻吩并[2,3-B]吡嗪的合成方法，其特征在于，所述步骤1)化合物(1)2,3-二氯吡嗪与催化剂的摩尔比为1：(0.01～0.05)；所述催化剂为四三苯基膦钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯或三(二亚苄基丙酮)二钯。


4...

【专利技术属性】
技术研发人员：郦荣浩，杨龙沛，
申请(专利权)人：凯美克上海医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31