一种噻吩并吡咯衍生物及其制备方法和应用技术

一种噻吩并吡咯衍生物名为3‑苯基‑N‑(3‑(三氟甲基)苯基)‑4氢‑噻吩[3,2‑b]吡咯‑5‑甲酰胺，分子式为C

【技术实现步骤摘要】
一种噻吩并吡咯衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及化工制药领域，具体涉及一种噻吩并吡咯衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
结直肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一，其发生率及死亡率位居癌症前4位。手术、放疗和化疗等综合治疗是常用于结直肠癌的治疗手段，但其治疗效果欠佳，严重影响患者的生存质量和期望寿命。因此，开发新的靶向治疗策略对结直肠癌治疗具有重要意义。近几年来，肿瘤化疗取得了相当的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤等的治疗有了突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90％以上的实体瘤的治疗未能达到满意的效果。药学家和肿瘤学家越来越深刻地认识到：要提高肿瘤治疗的疗效，必须从肿瘤发生发展的机制着手，才能取得新的突破性进展。抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物，向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。肿瘤的血管系统是一个崭新的、有希望的抗肿瘤治疗靶点，因为肿瘤的生长和转移依赖于新生血管生成(angiogenesis)，肿瘤既可通过肿瘤血管从宿主获取营养和氧气，又可通过肿瘤血管源源不断地向宿主输送转移细胞，并在机体的其它部位继续生长和诱导血管生成，导致肿瘤转移。通过抑制肿瘤血管生成来抑制肿瘤血管生成是当今抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。烟曲霉素及其类似物所具有的抗肿瘤作用，正是通过作用于肿瘤的血管系统而实现，通过特异性的抑制血管内皮细胞生长进而抑制肿瘤生长。这说明，甲硫氨酰氨肽酶是一种新型的抗新生血管生成药物的作用靶点，对它有效而特异性的抑制剂可作为新型的抗肿瘤药物。吡咯和噻吩是多种药物分子结构中经常出现的基团，由于这类结构特殊的空间结构、化学性质和药理性质，吡咯和噻吩已经成为药物设计中常用的片段。含吡咯或噻吩片段的药物已广泛用于治疗癌症、糖尿病、高血压、微生物感染等多种疾病，而处于临床研究中的相关分子的数量更是不胜枚举，表明吡咯和噻吩基团在药物结构中的重要作用。现有技术表明，噻吩并吡咯衍生物对结肠癌的增殖抑制不强，特别是对结肠癌HCT116和HT29细胞的半抑制率不够理想；而制备过程中，控制不好，无法正常反应，产品收率低，制得的终产品杂质多，纯度低。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的在于提供一种噻吩并吡咯衍生物。本专利技术的第二个目的在于提供一种噻吩并吡咯衍生物的制备方法。本专利技术的第三个目的在于提供一种噻吩并吡咯衍生物的应用。本专利技术的目的是通过如下技术措施实现的：一种噻吩并吡咯衍生物，其特征在于，它的化学结构通式如下所示：式中R基团可以为芳胺基、杂芳胺基、苄胺基、脂肪胺基、脂肪环胺基、3-三氟甲基苯胺基等。专利技术人在研究过程中发现，当R基为3-三氟甲基苯胺基时，该噻吩并吡咯衍生物对结肠癌的增殖抑制最强，特别是对结肠癌HCT116和HT29细胞的半抑制率会大幅度提高，上述R基优选为3-三氟甲基苯胺基，即所述噻吩并吡咯衍生物的结构如下式：所述噻吩并吡咯衍生物名为3-苯基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4氢-噻吩[3,2-b]吡咯-5-甲酰胺，分子式为C20H13F3N2OS，分子量为386.4。进一步，一种噻吩并吡咯衍生物的制备方法，其特征在于，它是包括如下步骤制得：(1)2-叠氮甲酸甲酯的合成：室温搅拌下将叠氮钠加入氯乙酸甲酯的丙酮/水溶液中，然后加热至55～65℃反应3～5小时，然后将反应液置于旋转蒸发仪中，设置真空度为-0.05MPa～-0.08MPa，温度45～55℃进行旋蒸，所得残余物用乙酸乙酯萃取、然后分别用等体积饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水溶液进行洗涤，洗涤结束后加入无水硫酸钠干燥12～15小时，过滤并浓缩得浅黄色油状2-叠氮甲酸甲酯；(2)合成2-叠氮-3-(4-溴噻吩-2-基)甲酸甲酯在温度为-15～-10℃条件下将4-溴噻吩-2-甲醛和2-叠氮甲酸甲酯的甲醇溶液以30～40滴每分钟的速度滴加至甲醇钠的甲醇溶液中，滴加完毕后在此温度下反应2～3小时，随后升温至0℃反应2.5～3.5小时，随后将反应液倒入4倍体积的冰水混合物中，用与水等体积的乙酸乙酯萃取并用水洗涤、然后加入无水硫酸钠干燥12～15小时、过滤，滤液浓缩并经柱层析，所述柱层析洗脱溶剂为乙酸乙酯和正己烷，得2-叠氮-3-(4-溴噻吩-2-基)甲酸甲酯；(3)合成3-溴-4氢-噻吩[3,2-b]吡咯-5-甲酸甲酯将2-叠氮-3-(4-溴噻吩-2-基)甲酸甲酯的甲苯溶液缓慢加入二甲苯溶液中，回流反应3小时，待反应完成，将反应液冷却至20～25℃，旋蒸除去溶剂，残余物经柱层析，洗脱溶剂为体积比1:19的乙酸乙酯/正己烷溶液，洗脱后得化合物3-溴-4氢-噻吩[3,2-b]吡咯-5-甲酸甲酯；(4)合成3-苯基-4氢-噻吩[3,2-b]吡咯-5-甲酸甲酯在氮气保护下，将3-溴-4氢-噻吩[3,2-b]吡咯-5-甲酸甲酯，苯硼酸，碳酸钠和四三苯基膦钯依次加入甲苯/乙醇混合液中，在微波反应器中加热至100℃反应35～45分钟，随后经无水硫酸钠干燥、经柱层析得3-苯基-4氢-噻吩[3,2-b]吡咯-5-甲酸甲酯，洗脱液为体积比为1:5的乙酸乙酯/正己烷；(5)合成3-苯基-4氢-噻吩[3,2-b]吡咯-5-甲酸室温下将氢氧化锂加入3-苯基-4氢-噻吩[3,2-b]吡咯-5-甲酸甲酯的甲醇/水溶液中，加热至60℃反应2小时，待反应完成，旋蒸除去溶剂，加入冰水混合物并用稀盐酸调节pH至3～4形成悬浊液，过滤并用水洗涤滤饼，60℃真空干燥得白色粉末3-苯基-4氢-噻吩[3,2-b]吡咯-5-甲酸；(6)合成3-苯基-氮-R-4氢-噻吩[3,2-b]吡咯-5-酰胺将化合物3-苯基-4氢-噻吩[3,2-b]吡咯-5-甲酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和4-二甲氨基吡啶于二氯甲烷中室温搅拌反应30～35分钟，然后以速度为30～40滴/分钟滴加胺类化合物的二氯甲烷溶液，待反应完成，用二氯甲烷萃取，再用等体积饱和食盐水洗涤，再以无水硫酸钠干燥10～12小时，浓缩并经柱层析，洗脱液为体积比1:6的乙酸乙酯/正己烷，最后得3-苯基-氮-R-4氢-噻吩[3,2-b]吡咯-5-酰胺。一种噻吩并吡咯衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中叠氮钠与氯乙酸甲酯摩尔比为2:1，叠氮钠与氯乙酸甲酯的丙酮/水溶液的质量体积比为13:200，丙酮/水的体积比为2:1；残余物与乙酸乙酯的质量体积比为1：15～20；所述步骤(2)中甲醇钠与4-溴噻吩-2-甲醛的摩尔比为5:2，2-叠氮甲酸甲酯与甲醇溶液的的体积比为3:10，乙酸乙酯和正己烷的体积比1:19。进一步，所述步骤(3)中2-叠氮-3-(4-溴噻吩-2-基)甲酸甲酯与甲苯的质量体积比为2.88：100毫升，2-叠氮-3-(4-溴噻吩-2-基)甲酸甲酯的甲苯溶液与二甲苯溶液的体积比为1：1；所述步骤(4)中3-溴-4氢-噻吩[3,2-b]吡咯-5-甲酸甲酯、苯硼酸、碳酸钠、四本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种噻吩并吡咯衍生物，其特征在于，它的化学结构通式如下所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种噻吩并吡咯衍生物，其特征在于，它的化学结构通式如下所示：



式中R基团可以为芳胺基、杂芳胺基、苄胺基、脂肪胺基、脂肪环胺基、3-三氟甲基苯胺基等。


2.如权利要求1所述的一种噻吩并吡咯衍生物，其特征在于，上述R基优选为3-三氟甲基苯胺基，即所述噻吩并吡咯衍生物的结构如下式：



所述噻吩并吡咯衍生物名为3-苯基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4氢-噻吩[3,2-b]吡咯-5-甲酰胺，分子式为C20H13F3N2OS，分子量为386.4。


3.如权利要求1或2所述的一种噻吩并吡咯衍生物的制备方法，其特征在于，它是包括如下步骤制得：
（1）2-叠氮甲酸甲酯的合成：
室温搅拌下将叠氮钠加入氯乙酸甲酯的丙酮/水溶液中，然后加热至55~65℃反应3~5小时，然后将反应液置于旋转蒸发仪中，设置真空度为-0.05MPa~-0.08MPa，温度45~55℃进行旋蒸，所得残余物用乙酸乙酯萃取、然后分别用等体积饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水溶液进行洗涤，洗涤结束后加入无水硫酸钠干燥12~15小时，过滤得浅黄色油状2-叠氮甲酸甲酯；
（2）合成2-叠氮-3-（4-溴噻吩-2-基）甲酸甲酯
在温度为-15~-10℃条件下将4-溴噻吩-2-甲醛和2-叠氮甲酸甲酯的甲醇溶液以30~40滴每分钟的速度滴加至甲醇钠的甲醇溶液中，滴加完毕后在此温度下反应2~3小时，随后升温至0°C反应2.5~3.5小时，随后将反应液倒入4倍体积的冰水混合物中，用与水等体积的乙酸乙酯萃取并用水洗涤、然后加入无水硫酸钠干燥12~15小时、过滤，滤液浓缩并经柱层析，所述柱层析洗脱溶剂为乙酸乙酯和正己烷，得2-叠氮-3-（4-溴噻吩-2-基）甲酸甲酯；
（3）合成3-溴-4氢-噻吩[3,2-b]吡咯-5-甲酸甲酯
将2-叠氮-3-（4-溴噻吩-2-基）甲酸甲酯的甲苯溶液缓慢加入二甲苯溶液中，回流反应3小时，待反应完成，将反应液冷却至20~25℃，旋蒸除去溶剂，残余物经柱层析，洗脱溶剂为体积比1:19的乙酸乙酯/正己烷溶液，洗脱后得化合物3-溴-4氢-噻吩[3,2-b]吡咯-5-甲酸甲酯；
（4）合成3-苯基-4氢-噻吩[3,2-b]吡咯-5-甲酸甲酯
在氮气保护下，将3-溴-4氢-噻吩[3,2-b]吡咯-5-甲酸甲酯，苯硼酸，碳酸钠和四三苯基膦钯依次加入甲苯/乙醇混合液中，在微波反应器中加热至100℃反应35~45分钟，随后经无水硫酸钠干燥、经柱层析得3-苯基-4氢-噻吩[3,2-b]吡咯-5-甲酸甲酯，洗脱液为体积比为1:5的乙酸乙酯/正己烷；
（5）合成3-苯基-4氢-噻吩[3,2-b]吡咯-5-甲酸
室温下将氢氧化锂加入3-苯基-4氢-噻吩[3,2-b]吡咯-5-甲酸甲酯的甲醇/水溶液中，加热至60℃反应2小时，待反应完成，旋蒸除去溶剂，加入冰水混合物并用稀盐酸调节pH至3~4形成悬浊液，过滤并用水洗涤滤饼，60℃真空干燥得白色粉末3-苯基-4氢-噻吩[3,2-b]吡咯-5-甲酸；
（6）合成3-苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡春生，方波，丁勇，秦红霞，罗亚飞，徐志刚，孟江平，陈中祝，
申请(专利权)人：重庆文理学院，
类型：发明
国别省市：重庆;50