一种拉西地平固体分散体及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一种拉西地平固体分散体及其制备方法，具体涉及拉西地平三元固体分散体及其制备方法。所述的三元固体分散体包括拉西地平，晶核抑制剂及溶出促进剂。所述的晶核抑制剂为水溶性高分子材料，溶出促进剂为阴离子聚合物。晶核抑制剂可以通过与药物形成氢键等作用而抑制药物形成晶核，使药物可以在较长时间内维持过饱和状态。溶出促进剂可以稳定体系中已经出现的晶核，阻止其进一步生长，同时，由于溶出促进剂本身具有高水溶性，因此，在二者的共同作用下，可以进一步提高拉西地平在非漏槽条件下的释放速率。该系统可显著提高拉西地平的溶出度及生物利用度。

【技术实现步骤摘要】
一种拉西地平固体分散体及其制备方法
本专利技术属于医药
，涉及一种拉西地平固体分散体及其制备方法，具体涉及拉西地平三元固体分散体及其制备方法，该体系可显著提高拉西地平的溶出速率及生物利用度。
技术介绍
拉西地平(Lacidipine)是一种新型长效二氢吡啶类钙通道拮抗剂，其化学名称为(E)-4-[2-[3-(羧叔丁基)-3-氧代-1-丙烯基]苯基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶-二甲酸二乙酯,分子式为C26H33NO6，分子量为455.59，结构式如下。它是由GlaxoSmithKline公司开发的具有高度选择性的钙离子通道拮抗剂，是一种高效、安全、耐受性好的高血压治疗药物。可选择性作用于血管平滑肌钙离子通道，扩张周围动脉，减小外周血管阻力，从而降低血压，其降压作用强而持久。对心脏传导系统和心肌收缩功能无明显影响。可改善受损肥厚左心室的舒张功能，对老年人合并冠心病、心力衰竭、肾功能不全、哮喘、外周血管疾病、痛风及糖尿病患者都较安全，已在多个国家用于高血压治疗。拉西地平口服经胃肠道吸收迅速，药物蛋白结合率为95％，肝脏首过效应明显，代谢产物主要为吡啶类似物及羧酸类似物，主要通过胆道从粪便排出，t1/2约为12-15小时。由于拉西地平具有低水溶性高脂溶性的特点，是典型的BCSII类药物，口服生物利用度仅为2％-10％，因此药物的水中溶解度是影响拉西地平体内生物利用度的主要因素，限制了其临床应用及新药开发。专利CN1839835A将拉西地平与聚乙烯吡咯烷酮溶于丙酮，乙醇等有机溶剂中，并用该溶液作为粘合剂制备软材，从而达到提高拉西地平溶出度的目的。但该法使用了大量的有机溶剂，可能导致有机溶剂残留的问题，且制备的片剂含量不均匀。另外，专利CN104000790A中尝试采用一种微粉化的技术来提高拉西地平的溶解度，但该方法在不加入增溶剂时，对拉西地平溶出度的提高十分有限，溶出度仅能达到10.77％，不能满足其在非漏槽条件下的溶出要求(大于30％)。专利CN102198107采用超临界法制备拉西地平硅胶吸附固体分散体来提高其溶解度，但是长期口服含有硅的制剂可能会导致安全性问题。另外，CN102008471A采用了自微乳化方法制备微乳来提高拉西地平溶出度，但存在操作繁琐，工艺复杂，表面活性剂用量过高等缺点。无定形固体分散体近年来成为提高难溶性药物溶出度的有效方法之一，其主要由难溶性药物及聚合物组成二元体系，通过适当方法制备的药物/聚合物固体分散体可以显著提高难溶性药物的溶出度。但由于在固体分散体中，药物多以无定形形式存在，属于热力学不稳定状态，制备的固体分散体稳定性并不能令人满意，同时，大量的研究表明，目前的二元固体分散体并不能使药物在非漏槽条件下快速溶出，且研究人员意识到，仅仅提高难溶性药物的溶解度并不能保证其体内吸收得到改善。因此，基于二元固体分散体的局限性与不足，近年来提出了过饱和递药系统。该体系同样由难溶性药物及聚合物组成，且在非漏槽条件下可以形成药物的过饱和溶液。但该体系中的聚合物可以有效地抑制药物重新析出结晶，维持药物过饱和度4-6小时，使药物分子以高能态存在于体系中，溶质分子具有较高化学势，可以有效提高药物的跨膜速率，进一步保证了药物的快速溶出及吸收，因此可以显著提高口服生物利用度。但是，近来的研究报道表明，当所选聚合物与药物相容性较好，抑制结晶作用明显时，其在非漏槽条件下的溶出速率往往较慢。目前文献中制备的拉西地平无定形固体分散体主要以聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羟丙甲纤维素(HPMC)，聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)等为载体材料，在药物溶出上仍存在一定的局限性。
技术实现思路
本专利技术所解决的技术问题是为了提高拉西地平的溶出度及口服生物利用度，提供一种新型拉西地平三元固体分散体，该系统具有显著提高拉西地平溶出度及生物利用度的特征，并能使拉西地平固体分散体保持良好的稳定性。本专利技术的技术方案为：本专利技术提供一种拉西地平固体分散体，包含拉西地平和载体材料，所述的载体材料由晶核抑制剂与溶出促进剂组成，其中拉西地平与载体材料的重量比例为1:1-1:7，优选1:5-1:7。所述载体材料中，晶核抑制剂与溶出促进剂的重量比例为1:10-10:1，优选比例为1:1-3:1。本专利技术所述的晶核抑制剂选自水溶性高分子材料，所述的水溶性高分子材料选自:聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、甲基丙烯酸共聚物(Eudragit)、羟丙甲纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮共聚物(PVPVA)、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物(Poloxamer)、聚乙二醇(PEG)、聚丙烯酰胺(HPAM)、维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂(SolutolHS15)中的一种或几种。优选为：聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)。本专利技术所述的溶出促进剂选自阴离子聚合物，所述的阴离子聚合物选自：聚丙烯酰胺(APAM)、聚甲基丙烯酸及其盐、聚丙烯酸(Carbomer)、海藻酸钠(SA)、透明质酸(HA)、阿拉伯胶(GA)、果胶(pectin)、卡拉胶(CG)、羧甲基纤维素(CMC)、甲基丙烯酸共聚物(Eudragit)中的一种或几种。优选为：阿拉伯胶(GA)、透明质酸(HA)、海藻酸钠(SA)。进一步地，本专利技术所述载体材料优选聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)和阿拉伯胶(GA)、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)和透明质酸(HA)、维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)和海藻酸钠(SA)的组合物。当载体材料为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)和阿拉伯胶(GA)的组合物时，其重量比为：1:1-3:1。当载体材料为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)和透明质酸(HA)的组合物时，其重量比为：1:1-3:1。当载体材料为维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)和海藻酸钠(SA)的组合物时，其重量比为：1:1-3:1。当载体材料为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和阿拉伯胶(GA)，且其比例为1:1-3:1时，其在非漏槽条件下的溶出速率可达30％以上。本专利技术所述的拉西地平为任何形式的拉西地平，例如结晶型拉西地平，微粉化拉西地平以及其他药学上可接受的形式。本专利技术还提供了所述的拉西地平固体分散体的制备方法，包括如下步骤：(1)制备药物过饱和溶液：将一定量的晶核抑制剂，溶出促进剂溶解于蒸馏水中，持续搅拌直至形成透明溶液A，将一定量的拉西地平溶解于适宜溶剂中形成药物溶液，将药物溶液加入上述透明溶液A中，继续搅拌直至形成透明过饱和溶液。(2)制备拉西地本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种拉西地平固体分散体，包含拉西地平和载体材料，其特征在于，所述的载体材料由晶核抑制剂与溶出促进剂组成，其中拉西地平与载体材料的重量比例为1:1-1:7，优选1:5-1:7。所述载体材料中，晶核抑制剂与溶出促进剂的重量比例为1:10-10:1，优选比例为1:1-3:1。/n

【技术特征摘要】
1.一种拉西地平固体分散体，包含拉西地平和载体材料，其特征在于，所述的载体材料由晶核抑制剂与溶出促进剂组成，其中拉西地平与载体材料的重量比例为1:1-1:7，优选1:5-1:7。所述载体材料中，晶核抑制剂与溶出促进剂的重量比例为1:10-10:1，优选比例为1:1-3:1。


2.如权利要求1所述的拉西地平固体分散体，其特征在于，所述的拉西地平为结晶型拉西地平，微粉化拉西地平以及其他药学上可接受的形式。


3.如权利要求1所述的拉西地平固体分散体，其特征在于，所述的晶核抑制剂选自水溶性高分子材料，所述水溶性高分子材料选自聚乙烯吡咯烷酮、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮共聚物、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物、聚乙二醇、聚丙烯酰胺、维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂中的一种或几种，优选聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯中的一种或两种。


4.如权利要求1所述的拉西地平固体分散体，其特征在于，所述的溶出促进剂选自阴离子聚合物，所述阴离子聚合物选自聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸及其盐、聚丙烯酸、羧甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、海藻酸钠、透明质酸、阿拉伯胶、果胶或卡拉胶中的一种或几种，优选阿拉伯胶、透明质酸或海藻酸钠中的一种或几种。


5....

【专利技术属性】
技术研发人员：毛世瑞，关健，张欣，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21