一种复方降压药组合物、其制剂及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一种复方降压药物组合物，包括下述组分：氨氯地平或其可药用盐、阿米洛利或阿米洛利的无机酸盐或有机酸盐、氢氯噻嗪或氢氯噻嗪的无机酸盐或有机酸盐。本发明专利技术提供的复方降压药物组合物既减少了单个药的用药剂量，又减少了患者实际服用的药品数量，从而减少药物副反应，增加患者服药的依从性。

A compound antihypertensive composition, its preparation and use

【技术实现步骤摘要】
一种复方降压药组合物、其制剂及其用途
本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种复方降压药组合物及其用途。
技术介绍
心脑血管疾病已经成为我国居民首位死亡原因。高血压是导致脑卒中，冠心病，充血性心衰等心血管疾病的主要因素，大量的国内外临床试验研究已证实降低高血压患者的血压水平可明显降低心脑血管疾病发病率、致残率及死亡率。最新流行病学数据显示，我国超过2.4亿成年人患有高血压。如何有效地控制高血压人群的血压以预防脑卒中和心血管事件的发生，是我国目前面临的重大的公共卫生问题目前高血压有效治疗药物较多，国际高血压指南推荐的一线降压药物有利尿剂，钙通道阻滞剂(CCB)，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)，β-阻滞剂，五类，均适合高血压患者的初始治疗和维持治疗，且均能达到很好的降压效果。单一药物治疗的优点是患者用药简单，花费低。但是，临床实践表明，单一用药很难控制血压，常常需要高剂量单药才能控制血压，但副作用可按药物剂量的对数级增加。高血压患者常合并其他疾病或危险因素，限制单药充足剂量的使用。循证医学证据显示大多数高血压(2/3)患者需要两种或两种以上降压药联合治疗血压才能达标，而且小剂量联合应用不同种类降压药物显示出良好的临床疗效。联合治疗的不同类型的降压药，降压机制不同，但能互补，增强治疗效果。联合治疗的药物剂量会比单一用药的剂量低，明显降低副反应的发生率，改善患者生活质量，增加患者的耐受性，提高用药依从性。氨氯地平属于CCB类，它能够选择性抑制钙离子进入血管平滑肌和心肌，主要作用于外周动脉血管平滑肌，使外周动脉扩张，降低外周血管阻力，从而起到降压作用。其特点是口服吸收良好，且不受摄入食物的影响，给药后6～12小时血药浓度达高峰，绝对生物利用度约为64～80％，终末消除半衰期约为35～50小时，但与受体结合和解离速度较慢，因此药物作用缓慢而维持时间长。化学名：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐。常用的是其苯磺酸盐、马来酸盐等。复方阿米洛利由阿米洛利和氢氯噻嗪组成的复方制剂，具有保钾利尿和抗高血压等协同作用，兼有阿米洛利和氢氯噻嗪两药的作用特点。其中的氢氯噻嗪属于中效排钠性利尿剂，通过抑制肾小管远端小管前段和近端小管(作用较轻)对氯化钠的重吸收，从而增加远端小管和集合管的Na+-K+交换，K+分泌增多，使肾脏对氯化钠的排泄增加而产生利尿作用，使血容量减少，心输出量降低，血压下降。连续用药数周后，氢氯噻嗪可使动脉壁细胞内钠离子的含量下降，降低血管平滑肌对内源性血管活性物质的反应性，引起外周血管舒张。其特点是吸收良好，口服2h后起作用，血药浓度达到高峰的时间为4h，作用持续时间为6～12h，半衰期为15h，药物起效快但作用时间较短。阿米洛利为强效保钾利尿药，它作用于肾小管远端，阻断钠-钾交换机制，促使钠、氯排泄而减少钾、氢离子分泌，其本身促尿钠排泄和抗高血压活性较弱，但与噻嗪类利尿药合用具有协同降压作用。其特点为口服吸收较差，仅15～20％。血浆蛋白结合率很低，在体内不被代谢，半衰期6～9小时,单次口服起效时间为2小时,6～10小时血药浓度达高峰,可持续作用24小时。现有技术公开了氨氯地平、氢氯噻嗪和阿米洛利的联合治疗高血压的技术方案，通常是采用两片或三片的片剂，如氨氯地平片+复方阿米洛利片或氨氯地平片+氢氯噻嗪片+阿米洛利片，但在实际临床中应用时发现，采用上述服药方式，患者每次服药必须服用至少两片，由于高血压患者通常为老年人，会给老年人服药造成不便，常导致漏服情况的发生，不利于高血压的有效治疗。此外，每种片剂都含有多种辅料，不同的辅料对药物活性成分的释放会产生不同的影响，一起服用后难以控制三种活性成分以理想的速度释放，影响治疗效果。因此，开发一种含有以上三种活性药物的复方药物制剂具有重大意义。目前，肾素血管紧张素醛固酮系统阻断剂与钙通道阻滞剂的联合是临床应用中主要的降压联合方案。虽然现有研究表明，CCB和ARB联合使用有一定的协同作用，如专利文献CN200580033928.9公开了一种包含替米沙坦和氨氯地平的双层片剂；CN1765362A公开了一种包含氨氯地平和血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)的组合物，但目前仍缺少循证学证据，来证明CCB和ARB组合能更好地减少心血管事件的发生。但我们已通过大规模临床试验首次证实，氨氯地平联合复方阿米洛利比氨氯地平联合替米沙坦更能降低高血压患者的心血管疾病的发生率。而且复方阿米洛利与ARB类相比，降压作用迅速，成本显著降低，研究也证实小剂量的利尿剂，即使长期服用，其副作用发生率很低，患者依从性好，而ARB可能出现肌痛和血管性水肿等严重不良反应。
技术实现思路
因此，本专利技术所要解决的问题在于克服现有技术中组合降压药成本高，具有有严重副反应的缺陷，从而提供了一种新型的复方降压药物组合物，既减少了单个药的用药剂量，又减少了患者实际服用的药品数量，从而减少药物副反应，增加患者服药的依从性。为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：一种复方降压药物组合物，包括下述三种组分：氨氯地平或其可药用盐、阿米洛利或阿米洛利的无机酸盐或有机酸盐、氢氯噻嗪或氢氯噻嗪的无机酸盐或有机酸盐。优选地，每制剂单位中，所述氨氯地平或其可药用盐，以氨氯地平计为1.0-20.0mg；阿米洛利或阿米洛利的无机酸盐或有机酸盐，以阿米洛利计为1.25-20.0mg；氢氯噻嗪或氢氯噻嗪的无机酸盐或有机酸盐，以氢氯噻嗪计为6.25-50.0mg。进一步优选地，每制剂单位中，所述氨氯地平或其可药用盐，以氨氯地平计，为5.0mg；阿米洛利或阿米洛利的无机酸盐或有机酸盐，以阿米洛利计为2.5mg；氢氯噻嗪或氢氯噻嗪的无机酸盐或有机酸盐，以氢氯噻嗪计为25.0mg。所述可药用盐为苯磺酸盐，富马酸盐，乙酸盐，苯甲酸盐，柠檬酸盐，葡萄糖酸盐，氢氯酸盐，乳酸盐，马来酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，硝酸盐，磷酸盐，琥珀酸盐，磷酸盐和酒石酸盐。所述无机酸盐或有机酸盐包括：盐酸，溴氢酸，碘氢酸，硫酸，硝酸，磷酸，乙酸，马来酸，富马酸，枸橼酸，柠檬酸，草酸，琥珀酸，酒石酸，苹果酸，扁桃酸，三氟乙酸，泛酸，甲硫酸和对甲苯磺酸形成的盐。一种复方降压药物制剂，包括所述复方降压药物组合物及可药用载体。所述的氨氯地平或其可药用盐、阿米洛利或阿米洛利的无机酸盐或有机酸盐、氢氯噻嗪或氢氯噻嗪中的一种或其中的几种制备为微胶囊。所述的可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药：淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物。所述的复方降压药物制剂为片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂或贴剂剂型。所述的胶囊为普通胶囊，缓释胶囊，控释胶囊，含有微丸或小片的胶囊，含有微丸或小片的PH依赖型胶囊，颗粒剂。一种所述的复方降压药物制剂在预防脑卒中应用。...

【技术保护点】
1.一种复方降压药物组合物，其特征在于，包括下述三种组分：/n氨氯地平或其可药用盐、阿米洛利或阿米洛利的无机酸盐或有机酸盐、氢氯噻嗪或氢氯噻嗪的无机酸盐或有机酸盐。/n

【技术特征摘要】
20180726 CN 20181083684331.一种复方降压药物组合物，其特征在于，包括下述三种组分：
氨氯地平或其可药用盐、阿米洛利或阿米洛利的无机酸盐或有机酸盐、氢氯噻嗪或氢氯噻嗪的无机酸盐或有机酸盐。


2.根据权利要求1所述的复方降压药物组合物，其特征在于，
每制剂单位中，所述氨氯地平或其可药用盐，以氨氯地平计为1.0-20.0mg；阿米洛利或阿米洛利的无机酸盐或有机酸盐，以阿米洛利计为1.25-20.0mg；氢氯噻嗪或氢氯噻嗪的无机酸盐或有机酸盐，以氢氯噻嗪计为6.25-50.0mg。


3.根据权利要求2所述的复方降压药物组合物，其特征在于，每制剂单位中，所述氨氯地平或其可药用盐，以氨氯地平计，为5.0mg；阿米洛利或阿米洛利的无机酸盐或有机酸盐，以阿米洛利计为2.5mg；氢氯噻嗪或氢氯噻嗪的无机酸盐或有机酸盐，以氢氯噻嗪计为25.0mg。


4.根据权利要求1所述的复方降压药物组合物，其特征在于，
所述氨氯地平包括左旋氨氯地平或其可药用盐，其可药用盐为苯磺酸盐，富马酸盐，苯甲酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，葡萄糖酸盐，氢氯酸盐，乳酸盐，马来酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，硝酸盐，磷酸盐，琥珀酸盐，磷酸盐和酒石酸盐。


5.根据权利要求1所述的复方降压药物组合物，其特征在于，
所述无机酸盐或有机酸盐包括：盐酸，溴氢酸，碘氢酸，硫酸，硝酸，磷酸，乙酸，马来酸，富马酸，枸橼...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡爱华，周宪梁，陆培培，张宇清，王文，刘力生，
申请(专利权)人：北京市石景山区高血压联盟研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11