【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有提高功效的持久性蛋白质缀合物[
]本专利技术涉及蛋白质复合物，其中用脂肪酸分子修饰的生理活性多肽与免疫球蛋白Fc区通过非肽聚合物连接体连接；含有其的药物组合物；以及用于制备该蛋白质复合物的方法。蛋白质复合物通过免疫球蛋白Fc的结合位点与脂肪酸分子的分子内结合的键合延长生理活性多肽的血液半衰期；具有优异的体内活性；并且不具有诱导免疫应答的风险。[
技术介绍
]一般来说，多肽由于其低稳定性容易变性，在血液中被蛋白酶降解，并且容易通过肾或肝去除。因此，为了维持含有作为药理活性成分的多肽的给定蛋白质药物的血液浓度和效价，需要向患者频繁给予蛋白质药物。然而，在主要以可注射制剂的形式向患者给予蛋白质药物的情况下，频繁注射以维持活性多肽的血液浓度可引起患者的严重疼痛。为了解决这些问题，一直努力通过增加蛋白质药物的血液稳定性和长时间段维持高血液药物浓度以最大化蛋白质药物的效能。需要这些长效蛋白质药物制剂以增加其稳定性，同时将其活性维持在足够高水平而不引起患者的免疫应答。在过去，为了稳定蛋白质和抑制其蛋白酶的接触和通过肾脏损失，一直使用用于将具有高溶解度的聚合物(如聚乙二醇(以下，缩写为“PEG”))化学地添加到蛋白质药物的表面的方法。尽管将PEG连接到蛋白质药物的表面的方法可具有增加蛋白质的稳定性的优点，但其也具有以下问题：生理活性蛋白质的活性显著降低，并且随着PEG的分子量增加与这些蛋白质的反应性降低，导致产率降低。同时，免疫球蛋白(Ig)主要包括具有抗原结合位点的Fab区和具有补体结合区的Fc区。用于利用修饰...
【技术保护点】
1.蛋白质复合物，其中用脂肪酸分子修饰的生理活性多肽和免疫球蛋白Fc区通过非肽聚合物连接体连接。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170929 KR 10-2017-01274181.蛋白质复合物，其中用脂肪酸分子修饰的生理活性多肽和免疫球蛋白Fc区通过非肽聚合物连接体连接。
2.权利要求1所述的蛋白质复合物，其中所述用脂肪酸分子修饰的生理活性多肽是其中至少一个脂肪酸分子与生理活性多肽连接的生理活性多肽，其中用于修饰的所述脂肪酸分子不与所述免疫球蛋白Fc区连接。
3.权利要求1或权利要求2所述的蛋白质复合物，其中修饰所述生理活性多肽的所述脂肪酸分子是脂肪酸或脂肪酸衍生物。
4.权利要求1至3中任一项所述的蛋白质复合物，其中所述非肽聚合物连接体通过在其两端的反应性基团分别通过共价键与所述用脂肪酸分子修饰的生理活性多肽和所述免疫球蛋白Fc区连接。
5.权利要求1至4中任一项所述的蛋白质复合物，其中所述免疫球蛋白Fc区是非糖基化的。
6.权利要求1至5中任一项所述的蛋白质复合物，其中所述免疫球蛋白Fc区由选自CH1、CH2、CH3、和CH4结构域的1至4个结构域组成。
7.权利要求1至6中任一项所述的蛋白质复合物，其中所述免疫球蛋白Fc区进一步包括铰链区。
8.权利要求1至7中任一项所述的蛋白质复合物，其中所述免疫球蛋白Fc区是选自IgG、IgA、IgD、IgE、IgM、其组合、和其杂合物的Fc区的免疫球蛋白Fc片段。
9.权利要求1至8中任一项所述的蛋白质复合物，其中所述免疫球蛋白Fc区选自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、其组合、和其杂合物的Fc区。
10.权利要求1至9中任一项所述的蛋白质复合物，其中所述免疫球蛋白Fc片段是由单链免疫球蛋白组成的二聚体或多聚体，所述单链免疫球蛋白由具有相同来源的结构域组成。
11.权利要求1至10中任一项所述的蛋白质复合物，其中所述免疫球蛋白Fc片段是IgG4Fc片段。
12.权利要求1至11中任一项所述的蛋白质复合物，其中所述免疫球蛋白Fc片段是人非糖基化的IgG4Fc片段。
13.权利要求1至12中任一项所述的蛋白质复合物，其中所述非肽聚合物连接体选自聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇-丙二醇共聚物、聚氧乙基化多元醇、聚乙烯醇、多糖、葡聚糖、聚乙烯乙醚、生物可降解的聚合物、脂质聚合物、脂肪酸、脂肪酸衍生物、壳多糖、透明质酸、和其组合。
14.权利要求1至13中任一项所述的蛋白质复合物，其中所述非肽聚合物连接体是脂肪酸、脂肪酸衍生物、或聚乙二醇。
15.权利要求1至14中任一项所述的蛋白质复合物，其中所述非肽聚合物连接体的两端被分别连接至所述免疫球蛋白Fc区的N-端、赖氨酸残基、或精氨酸残基，和所述生理活性多肽的N-端、C-端、赖氨酸残基、组氨酸残基、或半胱氨酸残基；或其各末端或残基的游离反应性基团。
16.权利要求1至15中任一项所述的蛋白质复合物，其中所述生理活性多肽选自激素、细胞因子、酶、抗体、生长因子、转录因子、凝血因子、疫苗、结构蛋白质、配体蛋白质、和受体。
17.权利要求1至16中任一项所述的蛋白质复合物，其中所述生理活性多肽选自人生长激素、生长激素-释放激素、生长激素-释放肽、干扰素、干扰素受体、集落刺激因子、胰高血糖素样肽(GLP-1，等)、毒蜥外泌肽(毒蜥外泌肽-4，等)、泌酸调节肽、G-蛋白偶联受体、白细胞介素、白细胞介素受体、酶、白细胞介素偶联蛋白质、细胞因子偶联蛋白质、巨噬细胞活化因子、巨噬细胞肽、B细胞因子、T细胞因子、蛋白质A、变态反应抑制因子、细胞坏死糖蛋白、免疫毒素、淋巴毒素、肿瘤坏死因子、肿瘤抑制因子、转化生长因子、α-1抗胰蛋白酶、清蛋白、α-乳清蛋白、脱脂载脂蛋白-E、促红细胞生成素、高糖基化促红细胞生成素、血管生成素(angiopoeitin)、血红蛋白、凝血酶、凝血酶受体活化肽、凝血调节蛋白、凝血因子VII、VIIa、VIII、IX、和XIII、纤溶酶原激活物、血纤蛋白结合肽、尿激酶、链激酶、蛭素、蛋白质C、C-反应性蛋白、肾素抑制剂、胶原酶抑制剂、超氧化物歧化酶、瘦蛋白、血小板衍生生长因子、上皮生长因子、表皮生长因子、制管张素、血管紧张素、骨形态发生生长因子、骨形态发生刺激蛋白质、降钙素、胰岛素、心钠素、软骨诱导因子、依降钙素、结缔组织-活化因子，组织因子途径抑制剂、促卵泡激素、黄体生成素、黄体生成素-释放激素、神经生长因子、甲状旁腺激素、松弛素、肠促胰液素、生长调节素、胰岛素样生长因子、肾上腺皮质激素、胰高血糖素、缩胆囊素、胰多肽、胃泌素释放肽、促肾上腺皮质素释放因子、促甲状腺激素、自分泌运动因子、乳铁蛋白、肌生长抑制蛋白、受体、受体拮抗物、细胞表面抗原、病毒来源疫苗抗原、单克隆抗体、多克隆抗体、抗体片段、和其衍生物。
18.权利要求1至17中任一项所述的蛋白质复合物，其中所述生理活性多肽选自人生长激素、干扰素-α、粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素、凝血因子、胰岛素、泌酸调节肽、胰高血糖素样肽、毒蜥外泌肽、和其衍生物或类似物。
19.权利要求1至18中任一项所述的蛋白质复合物，其中所述生理活性多肽是胰岛素或其类似物，其中修饰所述生理活性多肽的所述脂肪酸分子是脂肪酸或脂肪酸衍生物，并且所述非肽聚合物连接体是聚乙二醇。
20.权利要求18或权利要求19所述的蛋白质复合物，其中所述胰岛素类似物是这样的胰岛素类似物，其中选自胰岛素B-链的第8位氨基酸、胰岛素B-链的第23位氨基酸、胰岛素B-链的第24位氨基酸、胰岛素B-链的第25位氨基酸、胰岛素A-链的第1位氨基酸、胰岛素A-链的第2位氨基酸、和胰岛素A-链的第19位氨基酸中的任一个被丙氨酸取代；或者胰岛素A-链的第14位氨基酸被谷氨酸或天冬酰胺取代。
21.制备权利要求1至20任一项所述的蛋白质复合物的方法，包括：
(a)将生理活性多肽和至少一个免疫球蛋白Fc区通过在两端具有反应性基团的非肽聚合物连接体由共价键连接以制备蛋白质复合物，所述生理活性多肽处于与至少一个脂肪酸分子连接的形式；以及
(b)分离在步骤(a)中制备的所述蛋白质复合物，所述蛋白质复合物主要包括通过所述非肽聚合物连接体由共价键连接的生理活性多肽和免疫球蛋白Fc区，所述生理活性多肽处于与脂肪酸分子连接的形式，其中所述非肽聚合物连接体被连接至所述免疫球蛋白Fc片段。
22.权利要求21所述的方法，其中所述非肽聚合物或脂肪酸分子的所述反应性基团选自醛基、马来酰亚胺基、和琥珀酰亚胺衍生物。
23.权利要求22所述的方法，其中所述醛基是丙醛基或丁醛基。
24.权利要求22所述的方法，其中所述琥珀酰亚胺衍生物是琥珀酰亚胺基羧甲基、琥珀酰亚胺基戊酸酯、琥珀酰亚胺基甲基丁酸酯、琥珀酰亚胺基甲基丙酸酯、琥珀酰亚胺基丁酸酯、琥珀酰亚胺基丙酸酯、N-羟基琥珀酰亚胺、或琥珀酰亚胺基碳酸酯。
25.权利要求21至24中任一项所述的方法，其中所述非肽聚合物连接体在各端分别具有醛基、马来酰亚胺反应性基团、或琥珀酰亚胺衍生物作为反应性基团。
26.权利要求21至25中任一项所述的方法，其中所述脂肪酸分子在各端分别具有醛基、马来酰亚胺反应性基团、或琥珀酰亚胺衍生物作为...
【专利技术属性】
技术研发人员：李钟锡，金垠廷，金大振，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR
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