辛波莫德、其盐及其固态形式的制备方法技术

技术编号:24864909 阅读:88 留言:0更新日期:2020-07-10 19:15
本申请提供制备辛波莫德、辛波莫德的中间体、辛波莫德的盐、辛波莫德及其盐的多晶型形式和固体分散物的方法。本申请具体提供辛波莫德碱、辛波莫德半富马酸盐和其他盐的结晶多晶型形式及其药物组合物。本申请还提供辛波莫德半富马酸盐的固体分散物和包含其的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】辛波莫德、其盐及其固态形式的制备方法相关申请的交叉引用本申请要求于2017年9月27日提交的印度临时专利申请第201741034238号;于2017年10月12日提交的印度临时专利申请第201741036303号;于2018年3月2日提交的印度临时专利申请第201841007886号;于2018年4月12日提交的印度临时专利申请第201841014059号;以及于2018年5月11日提交的印度临时专利申请第201841017715号的优先权。专利
本申请涉及辛波莫德(Siponimod)、其中间体、辛波莫德盐、辛波莫德盐的固态形式及其药物组合物的制备方法。专利技术背景具有采用名称辛波莫德的药物化合物具有化学名称(E)-1-(4-(1-(((4-环己基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-亚氨基)乙基)-2-乙基苄基)-氮杂环丁烷-3-羧酸,并由式I的结构表示。辛波莫德是一种研究性选择性鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂药物,目前处于III期临床试验中,用于治疗继发性进行性多发性硬化症。美国专利第7,939,519B2(US‘519)号中描述了辛波莫德碱、其合成方法及其药物组合物。US‘519中描述的方法如下所示:美国专利第8,173,634B2(US‘634)号描述了辛波莫德碱的结晶多晶型形式A及其药物组合物。美国专利第8,486,930B2(US‘930)号描述了辛波莫德盐酸盐、辛波莫德苹果酸盐、辛波莫德草酸盐、辛波莫德酒石酸盐及其结晶多晶型形式。美国专利申请第20150175536A1(US‘536)号描述了辛波莫德半富马酸盐、辛波莫德半富马酸盐的晶体形式及其药物组合物。药物产品的新盐、新多晶型形式和溶剂合物可以提供具有更好的生物利用度、期望的加工性能(诸如易于处理、易于加工、储存稳定性和易于纯化)的材料,或者作为利于转化为其他盐或多晶型形式的期望的中间晶体形式的材料。至少由于这些原因,仍然需要提供商业上可行且有益的方法来制备辛波莫德、其盐以及辛波莫德及其盐的固态形式。专利技术概述本申请总体上涉及辛波莫德、辛波莫德的药学上可接受的盐及其固态形式的制备方法。在第一方面,本申请提供式V的化合物及其盐其中R1和R2各自独立地表示氢、烷基、卤素、硝基,或者R1和R2一起形成5元至7元环。在第二方面,本申请提供制备式V的化合物的方法,其包括使式VI的化合物与式VII的化合物在合适的碱的存在下反应,其中X表示氢原子或卤素原子;R1和R2各自独立地表示氢、烷基、卤素、硝基,或者R1和R2一起形成5元至7元环。在第三方面,本申请提供通过本申请中所述的方法制备的式V的化合物或其盐在制备辛波莫德及其盐中的用途。在第四方面,本申请提供制备式I的辛波莫德或其药学上可接受的盐的方法,其包括:a)使式VI的化合物与式VII的化合物在合适的碱的存在下反应以得到式V的化合物b)使所述式V的化合物与合适的胺反应以形成式IV的化合物c)使所述式IV的化合物与式XII的1-(3-乙基-4-(羟甲基)苯基)乙-1-酮反应以形成式III的化合物d)将所述式III的化合物使用合适的氧化剂氧化以形成式II的化合物e)使所述式II的化合物与氮杂环丁烷-3-羧酸反应以形成式I的辛波莫德。f)任选地,将辛波莫德转化为其药学上可接受的盐。在第五方面,本申请提供制备式V-A的化合物的方法,其包括:a)使式XI的化合物与环己酮反应以形成式X的化合物b)将所述式X的化合物在合适的催化剂的存在下氢化以形成式IX的化合物c)将所述式IX的化合物使用合适的还原剂还原以形成式VIII的化合物d)使所述式VIII的化合物与溴化剂反应以形成式VI-A的化合物e)使式VI-A的化合物与2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮在合适的碱的存在下反应以得到式V-A的化合物在第六方面,本申请提供制备辛波莫德半富马酸盐的方法。在第七方面,本申请提供制备辛波莫德半富马酸盐的晶体形式A的方法,其包括:a)提供辛波莫德半富马酸盐在溶剂或者两种或更多种溶剂的混合物中的溶液;b)向步骤a)中所得辛波莫德半富马酸盐溶液中加入反溶剂;以及c)分离辛波莫德半富马酸盐的晶体形式A。在第八方面,本申请提供辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1,其特征在于PXRD图谱包括在约7.52±0.2°2θ处的峰。在第九方面,本申请提供制备辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1的方法,其包括:(a)将辛波莫德半富马酸盐悬浮于水中,(b)加热步骤(a)的悬浮液,(c)分离固体,以及(d)干燥所述固体以得到辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1。在第十方面,本申请提供制备辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1的方法,所述晶体形式SHF1的特征在于PXRD图谱包括在约7.52±0.2°2θ处的峰,所述方法包括:(e)提供辛波莫德半富马酸盐和水的混合物,(f)加热步骤(a)的混合物,(g)向所述混合物中加入有机溶剂,以及(h)分离并干燥固体,以得到辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1。在第十一方面,本申请提供辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF2,其特征在于PXRD图谱包括在约5.38和8.13±0.2°2θ处的峰。在第十二方面,本申请提供制备辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF2的方法,其包括:(a)提供辛波莫德半富马酸盐和1,4-二氧六环的混合物,(b)搅拌步骤(a)的混合物,以及(c)分离辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF2。在第十三方面,本申请提供辛波莫德单富马酸盐的晶体形式SF1,其特征在于PXRD图谱包括在约11.62、12.24、13.52和16.70±0.2°2θ处的峰。在第十四方面,本申请提供制备辛波莫德单富马酸盐的晶体形式SF1的方法,其包括:(a)提供辛波莫德碱和有机溶剂的混合物,(b)向步骤(a)的混合物中加入富马酸,以及(c)分离辛波莫德单富马酸盐的晶体形式SF1。在第十五方面,本申请提供辛波莫德L-脯氨酸共晶。在第十六方面,本申请提供制备辛波莫德半富马酸盐L-脯氨酸共晶的方法,其包括:(a)提供辛波莫德碱、富马酸和L-脯氨酸在溶剂或其溶剂混合物中的混合物,(b)搅拌并加热步骤(a)的混合物,以及(c)分离辛波莫德半富马酸盐L-脯氨酸共晶。在第十七方面,本申请提供辛波莫德半富马酸盐的晶体形式用于改善辛波莫德半富马酸盐的纯度的用途。在第十八方面,本申请提供药物组合物,其包含辛波莫德半富马酸盐的任意晶体形式和至少一种药学上可接受的载体。在第十九方面,本申请提供包含无定形的药物组本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1,其特征在于X射线粉末衍射图谱包括在约7.52±0.2°2θ处的峰。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170927 IN 201741034238;20171012 IN 201741036303;1.辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1,其特征在于X射线粉末衍射图谱包括在约7.52±0.2°2θ处的峰。


2.根据权利要求1所述的辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1,其特征还在于X射线粉末衍射图谱包括在约11.39、12.51、13.28、14.31、15.62和17.43±0.2°2θ处的峰。


3.根据权利要求1或权利要求2所述的辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1,其特征在于X射线粉末衍射图谱基本上如图9所示。


4.制备辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1的方法,其包括:
(i)将辛波莫德半富马酸盐悬浮于水中,
(j)加热步骤(a)的悬浮液,
(k)分离固体,以及
(l)干燥所述固体以得到辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1。


5.制备辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1的方法,所述晶体形式SHF1的特征在于PXRD图谱包括在约7.52±0.2°2θ处的峰,所述方法包括:
(a)提供辛波莫德半富马酸盐和水的混合物,
(b)加热步骤(a)的混合物,
(c)向所述混合物中加入有机溶剂,以及
(d)分离并干燥固体以得到辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1。


6.根据权利要求5所述的方法,步骤(c)中所使用的有机溶剂选自乙腈、丙酮、THF、乙酸乙酯。


7.辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF2,其特征在于X射线粉末衍射图谱包括在约5.38和8.13±0.2°2θ处的峰。


8.根据权利要求7所述的辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF2,其特征还在于X射线粉末衍射图谱包括在约10.89、13.67、14.98、16.45、19.23、20.65、22.13和23.19±0.2°2θ处的峰。


9.根据权利要求7或权利要求8所述的辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF2,其特征在于X射线粉末衍射图谱基本上如图10所示。


10.制备辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF2的方法,其包括:
(d)提供辛波莫德半富马酸盐和1,4-二氧六环的混合物,
(e)搅拌步骤(a)的混合物,以及
(f)分离所述辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF2。


11.辛波莫德单富马酸盐的晶体形式SF1,其特征在于PXRD图谱包括在约11.62、12.24、13.52和16.70±0.2°2θ处的峰。


12.根据权利要求11所述的辛波莫德单富马酸盐的晶体形式SF1,其特征还在于X射线粉末衍射图谱包括在约7.0、10.56、13.52、14.11、17.82和21.35±0.2°2θ处的峰。


13.根据权利要求11或权利要求12所述的辛波莫德单富马酸盐的晶体形式SF1,其特征在于X射线粉末衍射图谱基本上如图11所示。


14.制备辛波莫德单富马酸盐的晶体形式SF1的方法,其包括:
(d)提供辛波莫德碱和有机溶剂的混合物,
(e)向步骤(a)的混合物中加入富马酸,以及
(f)分离所述辛波莫德单富马酸盐的晶体形式SF1。


15.药物组合物,其包含辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1和至少一种药学上可接受的载体。


16.药物组合物,其包含辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF2和至少一种药学上可接受的载体。


17.药物组合物,其包含辛波莫德单富马酸盐的晶体形式SF1和至少一种药学上可接受的载体。


18.辛波莫德半富马酸盐的无定形形式。


19.根据权利要求18所述的辛波莫德半富马酸盐的无定形形式,其特征在于粉末X射线衍射(PXRD)基本上如图1或图2所示。


20.制备辛波莫德半富马酸盐的无定形形式的方法,其包括:
d)提供辛波莫德半富马酸盐在溶剂或者两种或更多种溶剂的混合物中的溶液;
e)移除步骤a)中所得辛波莫德半富马酸盐溶液中的溶剂;以及
f)回收辛波莫德半富马酸盐的无定形形式。


21.根据权利要求20所述的方法,步骤(a)中所使用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷。


22.根据权利要求20所述的方法,步骤(a)中所使用的溶剂是甲醇。


23.根据权利要求20所述的方法,步骤(a)中所使用的溶剂是甲醇和二氯甲烷的混合物。


24.药物组合物,其包含无定形的辛波莫德半富马酸盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。


25.固体分散物,其包含辛波莫德半富马酸盐和一种或多种药学上可接受的载体。


26.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员:S·沃鲁甘蒂K·辛塔达B·堪达加特拉R·切尔拉万查V·K·穆达帕卡R·S·沃谷瑞R·提帕拉博伊纳S·缇鲁纳哈里
申请(专利权)人:雷迪博士实验室有限公司
类型:发明
国别省市:印度;IN

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