本发明专利技术的课题为提供抑制阿尔茨海默型痴呆等Tau蛋白病的进展的药物及方法。1‑(3‑(2‑(1‑苯并噻吩‑5‑基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷‑3‑醇或其盐具有使磷酸化Tau蛋白的量减少的效果，并具有使脑实质内的淀粉样蛋白β蛋白的量减少的效果，因此可用作Tau蛋白病的预防或治疗剂。通过施用1‑(3‑(2‑(1‑苯并噻吩‑5‑基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷‑3‑醇或其盐，可以预防或治疗Tau蛋白病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Tau蛋白病预防或治疗剂
本专利技术涉及含有1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇或其盐作为活性成分的Tau蛋白病的预防或治疗剂。
技术介绍
痴呆为由于脑的萎缩、脑血管疾病等导致认知功能显著降低的神经变性疾病。痴呆根据原因不同而被分类为若干种，所有痴呆患者中的60％～80％为阿尔茨海默型痴呆(AD)(非专利文献1)。AD的发病机制复杂，认为原因为淀粉样蛋白β蛋白(Aβ)凝聚而形成老年斑、或经磷酸化的Tau蛋白(p-Tau)凝聚而导致神经原纤维变化(非专利文献2)。对AD的患者数量而言，推定在日本为约116万人以上。由于发病率为越至高龄变得越高，因此，预计随着社会的老龄化而今后患者数量急速增大，患者的家属的负担增加，医疗费用及护理费用暴涨(非专利文献3，4)。因此，治疗AD不仅防止患者自身的生活的品质降低，减轻其后家属的负担，对今后的老龄化社会的医疗费用的削减也是重要的。在痴呆的症状中，存在以认知功能障碍为中心的核心症状、及如具有认知功能障碍的患者与周围发生关系的时候显示出的问题行为的外围症状(非专利文献5)。目前在日本国内使用的AD的治疗药，有作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的多奈哌齐盐酸盐、加兰他敏氢溴酸盐、卡巴拉汀及N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂的美金刚盐酸盐这4种药物，均能够减轻核心症状或外围症状。但是，这些药物为对核心症状或外围症状进行一定时间改善的对症疗法，并不是抑制AD的神经变性的药物。这些药物即使在使用刚开始时显示出暂时性的认知功能改善效果，一般而言在经过48周以上时，认知功能比治疗前的认知功能更差(非专利文献6)。已知对被认为是AD发病原因的Aβ的量受前体蛋白切割的产生及脑内胶质细胞去除的控制，伴随年龄增长以可溶性低聚物、不溶性凝聚体的形式在脑内蓄积。脑内的可溶性Aβ由星形胶质细胞及小胶质细胞摄入。另一方面，变为不溶性而凝聚了的Aβ被表达补体受体及IgG受体的小胶质细胞吞噬，向脑脊髓液(CSF)、淋巴液或血液排出(非专利文献7)。CSF中的Aβ伴随AD的进展而减少(非专利文献8)。认为这提示脑内的凝聚Aβ的增加。另外，在关于AD的诊断标准的文献中，作为Aβ的脑内蓄积的生物标记而记载了CSF中的Aβ量的降低及PET图像中的淀粉样蛋白示踪剂的积累的增加(非专利文献9)。已知如果脑内的不溶性Aβ增加，则诱导Tau的异常的磷酸化，与神经变性相关联。另外，在CSF中也检测到p-Tau，已知在CSF中的p-Tau量与AD的病情很好地相关。不仅在AD中，在轻度认知障碍(MCI)、额颞叶痴呆、皮克病、进行性核上性麻痹及大脑皮质变性等中也观察到与p-Tau量的过量增加相伴的神经变性，这样的疾病被总称为Tau蛋白病。已知1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇(以下称为“化合物A”)或其盐具有神经保护作用、神经再生促进作用及轴突生长作用，为作为中枢及外周神经疾病的治疗药有用的化合物(专利文献1)。另外，其给药量被记载为在口服施用的情况下，通常对于成人，可以每1天0.01～500mg以1次～分成多次进行施用(专利文献2)。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2003/035647号公报专利文献2：国际公开第2003/105830号公报非专利文献非专利文献1∶2012Alzheimer’sDiseaseFactsandFigures.(http：//www.alz.org/downloads/facts_figures_2012.pdf)非专利文献2：YAKUGAKUZASSHI，2010年，第130卷，第4号，521-526页非专利文献3：日本临床，2008年，第66卷(增刊号1)，23-27页非专利文献4：SeedPlanningPressRelease(2010年12月28日)(http：//www.seedplanning.co.jp/press/2010/2010122801.html)非专利文献5：临床精神药理，2011年，第14卷，第7号，1123-1129页非专利文献6：临床精神药理，2012年，第15卷，第3号，311-321页非专利文献7：老年期痴呆研究会志，2010年，第15卷，79-81页非专利文献8：ArchivesofNeurology，2011年，第68卷，第10号，1257-1266页非专利文献9：日本老年医学会杂志，2013年，第50卷，第1号，1-8页
技术实现思路
专利技术要解决的问题需要早期开发通过抑制神经变性而抑制AD的进展的药物。本专利技术的目的是提供抑制AD等Tau蛋白病的进展的药物及方法。解决问题的方法在这样的状况下，本专利技术人发现化合物A或其盐具有使p-Tau量减少的效果，并具有使脑实质内的Aβ量减少的效果，因此对Tau蛋白病的预防或治疗有效，从而完成了本专利技术。根据本专利技术，提供以下专利技术。(1)含有化合物A或其盐作为活性成分的Tau蛋白病预防或治疗剂。(2)根据(1)所述的Tau蛋白病预防或治疗剂，其具有使p-Tau量减少的作用。(3)根据(2)所述的Tau蛋白病预防或治疗剂，其中，p-Tau量为CSF中的p-Tau量。(4)根据(1)～(3)中任一项所述的Tau蛋白病预防或治疗剂，其具有使脑内的Aβ量减少的作用。(5)根据(1)～(4)中任一项所述的Tau蛋白病预防或治疗剂，其具有使CSF中的Aβ量增加的作用。(6)根据(1)～(5)中任一项所述的Tau蛋白病预防或治疗剂，其以每次以化合物A计100mg～400mg、1天1次口服施用。(7)根据(1)～(5)中任一项所述的Tau蛋白病预防或治疗剂，其以每次以化合物A计160mg或320mg、1天1次口服施用。(8)根据(1)～(7)中任一项所述的Tau蛋白病预防或治疗剂，其中，Tau蛋白病为AD、基本确定的(Probable)AD、存疑的(Possible)AD、处于临床前阶段的(Preclinical)AD、前驱期(Prodromal)AD、AD所致的MCI(MCIduetoAD)或MCI。(9)根据(1)～(7)中任一项所述的Tau蛋白病预防或治疗剂，其中，Tau蛋白病为AD、AD所致的MCI或MCI。(10)根据(1)～(7)中任一项所述的Tau蛋白病预防或治疗剂，其中，Tau蛋白病为AD。(11)根据(1)～(7)中任一项所述的Tau蛋白病预防或治疗剂，其中，Tau蛋白病为除AD以外的疾病。(12)根据(11)所述的Tau蛋白病预防或治疗剂，其中，除AD以外的疾病为AD所致的MCI、MCI、额颞叶痴呆、皮克病、进行性核上性麻痹、大脑皮质变性或唐氏综合征。(13)根据(11)所述的Tau蛋白病预防或治疗剂，其中，除AD以外的疾病为AD所致的MCI或MCI。另外，根据本专利技术也提供以下专利技术本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.Tau蛋白病预防或治疗剂，其含有1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇或其盐作为活性成分。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170602 JP 2017-109886;20170630 JP 2017-1284731.Tau蛋白病预防或治疗剂，其含有1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇或其盐作为活性成分。
2.根据权利要求1所述的Tau蛋白病预防或治疗剂，其具有使磷酸化Tau蛋白的量减少的作用。
3.根据权利要求2所述的Tau蛋白病预防或治疗剂，其中，磷酸化Tau蛋白的量为脑脊髓液中的磷酸化Tau蛋白的量。
4.根据权利要求1～3任一项所述的Tau蛋白病预防或治疗剂，其具有使脑内的淀粉样蛋白β蛋白的量减少的作用。
5.根据权利要求1～4任一项所述的Tau蛋白病预防或治疗剂，其具有使脑脊髓液中的淀粉样蛋白β蛋白的量增加的作用。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的Tau蛋白病预防或治疗剂，其以每次以1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇计100mg～400mg、1天1次口服施用。
7.根据权利要求1～5中任一项所述的Tau蛋白病预防或治疗剂，其以每次以1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇计160mg或320mg、1天1次口服施用。
【专利技术属性】
技术研发人员：小林博，松本喜彦，
申请(专利权)人：富士胶片富山化学株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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