β-淀粉样蛋白量减少剂制造技术

本发明专利技术的目的在于，提供抑制阿尔茨海默型痴呆症等发生脑内的β‑淀粉样蛋白量增加的疾病的发展的药剂及方法。由于1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐具有减少脑实质内的β‑淀粉样蛋白的量的效果，因此作为脑内的β‑淀粉样蛋白量减少剂而言有效。通过施用1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐，可以预防或治疗阿尔茨海默型痴呆症等发生脑内的β‑淀粉样蛋白量增加的疾病。

\u03b2 - amyloid protein reducing agent

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】β-淀粉样蛋白量减少剂
本专利技术涉及一种含有1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐作为有效成分的β-淀粉样蛋白量减少剂。
技术介绍
痴呆症是因脑的萎缩、脑血管障碍等而使认知功能显著降低的神经变性疾病。痴呆症根据原因可以分类为几种，然而全部痴呆症患者的60％～80％为阿尔茨海默型痴呆症(AD)(非专利文献1)。AD的发病机理复杂，然而可以认为原因是β-淀粉样蛋白(Aβ)凝聚而形成老人斑，或磷酸化了的Tau蛋白(p－Tau)凝聚而导致神经原纤维变化(非专利文献2)。对于AD的患者数，推测在日本为约116万人以上。由于越是高龄则发病率越高，因此伴随着社会的高龄化，今后患者数会急速地增大，可以预计到患者的家族的负担增加、医疗费及护理费飙升(非专利文献3、4)。因而，治疗AD不仅对于防止患者自身的生活质量降低、减轻患病后的家族的负担而言重要，而且对于削减今后的高龄化社会中的医疗费而言也很重要。在痴呆症的症状中，有以认知功能障碍为中心的核心症状、及具有认知功能障碍的患者与周围交流时显示的问题行为之类的周边症状(非专利文献5)。目前国内所用的AD的治疗用药存在乙酰胆碱酯酶抑制剂的多奈哌齐盐酸盐、加兰他敏氢溴酸盐、利斯的明(リバスチグミン)及N－甲基－D－天冬氨酸受体拮抗剂盐酸美金刚胺这4种，均可以减少核心症状或周边症状。但是，这些药剂是在一定期间改善核心症状或周边症状的对症疗法，并非抑制AD的神经变性的药剂。这些药剂即使在使用之初显示出暂时的认知功能改善效果，大体上经过48周以上时，认知功能与治疗前的认知功能相比也会发生恶化(非专利文献6)。已知，被视为AD发病的原因的Aβ的量，通过前体蛋白的切割所致的产生、脑内的神经胶质细胞所致的除去而受到控制，随着年龄增长作为可溶性寡聚物、不溶性凝聚物蓄积于脑内。脑内的可溶性Aβ由星形胶质细胞及小胶质细胞引入。另一方面，变为不溶性而凝聚了的Aβ被表达补体受体及IgG受体的小胶质细胞吞噬，并被向脑脊液(CSF)、淋巴液或血液排出(非专利文献7)。CSF中的Aβ伴随着AD的发展而减少(非专利文献8)。认为这暗示脑内的凝聚Aβ的增加。另外，在有关AD的诊断基准的文献中，作为Aβ的脑内蓄积的生物标记，记载有CSF中的Aβ量的降低及PET图像中的淀粉样示踪剂(アミロイドトレーサー)的集聚增加(非专利文献9)。已知1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇(以下称作“化合物A”。)或其盐具有神经保护作用、神经再生促进作用及神经突起生长作用，是作为中枢及末梢神经的疾病的治疗用药有用的化合物(专利文献1)。另外记载，其施用量在经口施用的情况下，通常对于成人，只要每1天分为1次至多次地施用0.01～500mg即可(专利文献2)。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2003/035647号小册子专利文献2：国际公开第2003/105830号小册子非专利文献非专利文献1：2012Alzheimer’sDiseaseFactsandFigures.(http://www.alz.org/downloads/facts_figures_2012.pdf)非专利文献2：YAKUGAKUZASSHI、2010年、第130卷、第4号、521－526页非专利文献3：日本臨牀、2008年、第66卷(增刊号1)、23－27页非专利文献4：シード·プランニングプレスリリース(2010年12月28日)(http://www.seedplanning.co.jp/press/2010/2010122801.html)非专利文献5：臨床精神薬理、2011年、第14卷、第7号、1123－1129页非专利文献6：臨床精神薬理、2012年、第15卷、第3号、311－321页非专利文献7：老年期痴呆研究会誌、2010年、第15卷、79－81页非专利文献8：ArchivesofNeurology、2011年、第68卷、第10号、1257－1266页非专利文献9：日本老年医学会雑誌、2013年、第50卷、第1号、1－8页
技术实现思路
专利技术所要解决的问题需要尽快开发通过抑制神经变性来抑制AD的发展的药剂。本专利技术的所要解决的问题在于，提供抑制AD等发生脑内的Aβ量增加的疾病的发展的药剂及方法。用于解决问题的方法此种状况下，本专利技术人等发现，化合物A或其盐具有使CSF中的Aβ量增加的效果，即具有使脑实质内的Aβ量减少的效果，从而完成了本专利技术。根据本专利技术，提供以下的专利技术。(1)一种脑内的Aβ量减少剂，其含有化合物A或其盐作为有效成分。(2)根据(1)中记载的Aβ量减少剂，其通过增加CSF中的Aβ量来减少脑内的Aβ量。(3)根据(1)或(2)中记载的Aβ量减少剂，其中，化合物A1天经口施用1次，每1次为100mg～400mg。(4)根据(1)或(2)中记载的Aβ量减少剂，其中，化合物A1天经口施用1次，每1次为160mg或320mg。(5)根据(1)～(4)中任一项记载的Aβ量减少剂，其用于向伴随有发生脑内的Aβ量增加的疾病的患者施用。(6)根据(1)～(4)中任一项记载的Aβ量减少剂，其用于向伴随有AD、可能(Probable)AD、可疑(Possible)AD、临床前期(Preclinical)AD、前驱期(Prodromal)AD、AD所致的轻度认知障碍(AD所致MCI)或轻度认知障碍(MCI)的患者施用。(7)根据(1)～(4)中任一项记载的Aβ量减少剂，其用于向伴随有AD、AD所致MCI或MCI的患者施用。另外，根据本专利技术，还提供以下的专利技术。(a)一种CSF中的Aβ量增加剂，其含有化合物A或其盐作为有效成分。(b)一种化合物A或其盐，其用于在用于减少脑内的Aβ量的处置中使用。(c)一种化合物A或其盐，其用于在用于增加CSF中的Aβ量的处置中使用。(d)一种方法，其向患者施用化合物A或其盐而减少脑内的Aβ量。(e)一种方法，其向患者施用化合物A或其盐而增加CSF中的Aβ量。(f)用于制造脑内的Aβ量减少剂的、化合物A或其盐的使用。(g)用于制造CSF中的Aβ量增加剂的、化合物A或其盐的使用。专利技术效果通过施用化合物A或其盐，可以增加CSF中的Aβ量，减少脑实质内的Aβ量，从而可以预防或治疗AD等发生脑内的Aβ量增加的疾病。附图说明图1是表示52周时的相对于基线而言的脑脊液中的Aβ(Aβ－38、Aβ－40及Aβ－42)浓度的变化的图表。“n.s.”表示在统计学上没有显著性差异。具体实施方式以下对本专利技术进行详细说明。本说明书中，只要没有特别指出，则各术语具有下面的含义。本说明书中使用“～”表示的数值范围是指将“～”的前后记载的数本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种脑内的β-淀粉样蛋白量减少剂，其含有1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐作为有效成分。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170602 JP 2017-109886;20170630 JP 2017-1284741.一种脑内的β-淀粉样蛋白量减少剂，其含有1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐作为有效成分。


2.根据权利要求1所述的β-淀粉样蛋白量减少剂，其通过增加脑脊液中的β-淀粉样蛋白量来减少脑内的β-淀粉样蛋白量。


3.根据权利要求1或2所述的β-淀粉样蛋白量减少剂，其中，1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇1天经口施用1次，且每1次用量为100mg～400mg。


4.根据权利要求1或2所述的β-淀粉样蛋白量减少剂，其中，1－(3...

【专利技术属性】
技术研发人员：小林博，松本喜彦，
申请(专利权)人：富士胶片富山化学株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP