西尼莫德的给药方案制造技术

本披露涉及用于在卒中，特别是脑内出血(ICH)的治疗中施用西尼莫德或其药学上可接受的共晶体或盐的新颖给药方案。

Administration plan of sinimod

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】西尼莫德的给药方案
本披露涉及用西尼莫德(siponimod)或其药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或混合物治疗卒中的安全且有效的方法。特别地，本专利技术涉及治疗出血性卒中的方法，并且更特别地涉及脑内出血(ICH)的治疗。本披露进一步涉及在卒中的治疗中，特别是在ICH的治疗中施用西尼莫德或其药学上可接受的盐、共晶体、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或混合物的给药方案。
技术介绍
卒中仍然是全球成人死亡和残疾的主要原因之一。卒中是一种医疗病症，其中流向脑的血液不足引起细胞死亡，即，脑的血液供应被中断或减少。卒中有两种主要类型：缺血性的，例如，急性缺血性卒中，由于动脉阻塞引起血流不足；和出血性的，例如脑内出血(ICH)，由于出血。它们使脑的一部分不能正常发挥功能。基本上是脑自身内出血(当脑中动脉破裂时，周围的组织充满血液)的脑内出血(ICH)是由于脑实质内出血(脑组织内出血)或脑室内出血(脑室系统内出血)引起的。当患病的血管破裂，引起出血至脑组织中时，会发生脑内出血(ICH)。与ICH相关的最常见风险因素是高血压、吸烟和糖尿病。ICH通常与基底神经节和脑干中的高血压性脑微血管病、老年患者的皮质小动脉和静脉微血管中的脑淀粉样血管病以及口服抗凝血剂的使用相关。脑内出血(ICH)是缺血性卒中之后第二常见的卒中亚型。ICH占所有卒中的10％-15％，并且是发病和死亡的常见原因(Qureshi等人，2001)。尽管ICH在卒中的所有病例中占少数，但它引起卒中死亡的50％，对卒中发病和死亡的贡献不成比例(Qureshi等人，2001；Asuzu等人，2016)。所述病症的临床结果很差：只有20％的患者在ICH之后6个月达到功能独立(vanAsch，C.J.等人，2010)。生存的患者典型地患有严重的神经功能缺损。ICH通过出血的直接机械作用引起原发性脑损伤，并在受影响的组织中触发复杂的事件级联，包括炎症过程和水肿形成(Urday等人，2015)。所述事件引起血肿周围水肿(PHE)的形成，这是一种继发性脑损伤，发展历时数小时至数天，并促成ICH之后的神经功能恶化。PHE的病理生理学涉及凝血酶诱导的常驻小胶质细胞活化，从而引起包括肿瘤坏死因子(TNF)和白介素IL-1β的细胞因子的分泌。这些促炎性细胞因子诱导血脑屏障的破坏，从而使外周炎性细胞流向血肿周围区域。PHE的体积增加，因此增加了出血触发的初始损伤。因此，PHE自身可以增加出血的占位作用。人们还相信，PHE是由引起其他类型的继发性脑损伤的相同过程产生的，并且PHE的体积反映了支持这些过程的病理介质的活性，这些病理介质包括细胞因子、补体蛋白和基质金属蛋白酶(MMP)。此种重叠使得PHE成为继发性损伤的有价值的标志物，可以为新颖治疗剂的实验和临床研究提供有用的替代终点，以预防ICH之后的继发性损伤。ICH之后的神经炎症包括常驻小胶质细胞的早期活化，促炎性介质的释放，这可能促成继发性脑损伤的病理生理学。早在ICH后6小时开始，就在人脑脊液中发现了淋巴细胞，并且在ICH患者的血肿周围水肿(PHE)中也检测到了淋巴细胞。发现在第1天，CD4+T细胞是小鼠的主要淋巴细胞群体。促炎性和免疫遏制性调节性T细胞与其他T细胞群体一起浸润出血性脑(Mrasco和Veltkamp2014)。尽管有关于实验性ICH中淋巴细胞浸润模式的信息，但关于这些免疫细胞之间相互作用的了解还很少。由于ICH之后继发性脑损伤的延迟性质，适应性免疫细胞可能在ICH之后的亚急性和再生期起重要作用。尚无药物干预证明改进ICH之后的功能结果的显著功效；并且在ICH之后的6个月内，只有不到三分之一的ICH患者达到了功能独立性。因此，ICH的治疗选择是有限的，并且医学上非常需要可以改进神经功能恢复并减少卒中后残疾的药剂。只有少数临床研究调查了如下药理学药剂在治疗ICH中的作用，诸如环加氧酶抑制剂(塞来昔布(celecoxib))、他汀类(瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin))、PPAR-γ激动剂(吡格列酮(pioglitazone))和铁螯合剂(去铁胺)。尽管这些研究提供了有关疾病特殊性的有价值的信息，但并未获得ICH的任何有效药物疗法。因此，迄今为止，尚无用于ICH的药物治疗。最近两个使用另一种S1P受体调节剂芬戈莫德(fingolimod)的开放标签试验(Fu等人，JAMANeurol.[美国医学会杂志-神经病学]2014；Fu等人，PNAS[美国科学院院报]2014)提出对ICH和缺血性卒中中的水肿形成有影响并且具有改进的神经学结果。在ICH中的芬戈莫德研究中(JAMANeurol.[美国医学会杂志-神经病学]2014；Fu等人，2014)，患者被指定以0.5mg的剂量每天接受一次口服的标准控制或标准控制加芬戈莫德，持续连续3天。作者显示，尽管接受芬戈莫德的患者与未接受芬戈莫德的患者之间的血肿体积没有差异，但在ICH之后第7天，芬戈莫德治疗患者的绝对PHE体积(aPHE)较低，但在第14天并未降低；并且在第7天和第14天，芬戈莫德治疗患者的相对PHE(rPHE；aPHE/血肿体积)均显著较低。然而，Fu等人研究的局限性包括缺乏随机分配，缺乏安慰剂对照和小样本量。此外，芬戈莫德与五种已知的S1P受体中的四种，即S1P1、S1P3、S1P4和S1P5相互作用。迄今为止，人们对卒中所涉及的炎性和免疫机制尚未十分了解。另外，靶向在相对难以接近的脑微环境中的炎症期间发生的高动态事件具有挑战性，并且对卒中期间免疫系统与脑之间的相互作用的不完全了解限制了进展。因此，对于治疗卒中(特别是ICH)同时具有极小副作用或无副作用且有良好功效的有效药物有着未满足的高需求。
技术实现思路
本披露提供了在卒中，特别是出血性卒中，更特别是ICH的治疗中施用西尼莫德或其药学上可接受的共晶体、盐、水合物、溶剂化物、多晶型物和/或混合物的新颖给药方案。出人意料地发现，通过根据本新颖给药方案施用西尼莫德来治疗卒中，有可能减少与施用西尼莫德相关的副作用，诸如影响心率的负性变时副作用)，并同时产生速效抗炎作用以消除或减少与卒中，特别是ICH相关的炎症过程和继发性损伤。特别地，本披露提供了一种用西尼莫德或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、共晶体和/或混合物治疗卒中，特别是出血性卒中，更特别是脑内出血(ICH)的方法，其中将西尼莫德(a)在给定的时间段内以多次连续剂量静脉内施用至有需要的人类受试者，其中(i)第一施用剂量是不少于0.25mg且不多于1.25mg；并且其中(ii)在所述第一剂量之后施用的一次或多次连续剂量中的每一剂量不少于前一次直接施用的剂量且不多于后一次直接施用的剂量；并且其中(iii)在连续24小时的时间段内施用的所述连续剂量的总和低于每日维持剂量；以及随后(b)施用所述每日维持剂量的西尼莫德至少2天，例如3天的维持时间段，其中所述每日维持剂量是不少本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗患有卒中的人类受试者的卒中的方法，所述方法包括：/n(a)在从第一静脉内施用剂量开始计算等于或最多96小时的时间段内向所述受试者静脉内施用多次连续剂量的西尼莫德，其中/n(i)第一施用剂量是不少于0.25mg且不多于1.25mg；/n并且其中/n(ii)在所述第一剂量之后施用的一次或多次连续剂量中的每一剂量不少于前一次直接施用的剂量且不多于后一次直接施用的剂量；/n并且其中/n(iii)在连续24小时的时间段内施用的所述连续剂量的总和低于每日维持剂量；以及随后/n(b)施用每日维持剂量的西尼莫德至少2天的维持时间段，其中/n(i)所述每日维持剂量是不少于2mg且不多于20mg西尼莫德。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170929 US 62/565,2691.一种治疗患有卒中的人类受试者的卒中的方法，所述方法包括：
(a)在从第一静脉内施用剂量开始计算等于或最多96小时的时间段内向所述受试者静脉内施用多次连续剂量的西尼莫德，其中
(i)第一施用剂量是不少于0.25mg且不多于1.25mg；
并且其中
(ii)在所述第一剂量之后施用的一次或多次连续剂量中的每一剂量不少于前一次直接施用的剂量且不多于后一次直接施用的剂量；
并且其中
(iii)在连续24小时的时间段内施用的所述连续剂量的总和低于每日维持剂量；以及随后
(b)施用每日维持剂量的西尼莫德至少2天的维持时间段，其中
(i)所述每日维持剂量是不少于2mg且不多于20mg西尼莫德。


2.根据权利要求1所述的治疗患有卒中的人类受试者的卒中的方法，其中步骤(a)的所述第一施用剂量为0.25mg。


3.根据权利要求1或权利要求2所述的治疗患有卒中的人类受试者的卒中的方法，其中步骤(b)的所述每日维持剂量为10mg西尼莫德。


4.根据前述权利要求中任一项所述的治疗患有卒中的人类受试者的卒中的方法，其中如果步骤(a)中的连续剂量以增量增加，则所述增量由改良的斐波那契数列控制，即给定剂量是前两次直接剂量的和±40％，例如±35％，例如±30％，例如±20％，例如约±23％，或例如±10％。


5.根据前述权利要求中任一项所述的治疗患有卒中的人类受试者的卒中的方法，其中施用在步骤(b)中施用的所述每日维持剂量的西尼莫德至少3天的维持时间段，例如5天。


6.根据前述权利要求中任一项所述的治疗患有卒中的人类受试者的卒中的方法，其中步骤(b)中所述每日维持剂量的西尼莫德的施用在第一期通过静脉内施用进行并且在第二期通过口服施用进行。


7.根据前述权利要求中任一项所述的治疗患有卒中的人类受试者的卒中的方法，所述方法包括
(a)在从所述第一静脉内施用剂量开始计算48小时内向所述受试者静脉内施用多次连续剂量的西尼莫德，其中
-在第1天，施用的剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：JH·查，F·达尔克，A·嘉丁，E·勒冈诺克斯，C·J·马兰加三世，K·沙克尔内加德，E·沃尔斯特罗姆，C·沃尔夫，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH