一种兰索拉唑关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种兰索拉唑关键中间体的制备方法。本发明专利技术的技术方案是：首先分别制备(2,2,2‑三氟乙氧基)乙烯（化合物7）和3‑氨基‑4‑氯‑2‑甲基丁‑2‑烯酸乙酯（化合物9）；然后二者反应制备6‑(氯甲基)‑5‑甲基‑4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)‑2,3,4,5‑四氢吡啶；最后是6‑(氯甲基)‑5‑甲基‑4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)‑2,3,4,5‑四氢吡啶（化合物10）在四苯基卟啉氧锰（Mn(O)‑Salon）的催化作用下被过氧化氢氧化生成2‑(氯甲基)‑3‑甲基‑4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)吡啶（化合物5）。本发明专利技术技术方案减少了危险性，降低能耗，更适合大规模工业化生产。

A preparation method of key intermediate of lansoprazole

【技术实现步骤摘要】
一种兰索拉唑关键中间体的制备方法
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种兰索拉唑关键中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制备方法。
技术介绍
兰索拉唑（化学名：2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑）是继奥美拉唑之后第二个上市的质子泵抑制剂，由日本武田株式会社研制研发，其化学结构如下：。目前，已经报道了多种制备兰索拉唑的合成方法，其中生产中应用最广泛的是2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶2或其盐酸盐5在碱的作用下与巯基苯并咪唑3发生缩合反应生成化合物4，化合物4在催化剂的作用下被过氧化氢氧化生成兰索拉唑1（US4689333）。如下所示：，第一步缩合反应中所用到的化合物2或其盐酸盐5是合成兰索拉唑的重要中间体。目前文献报道制备兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶（式2）或其盐酸盐（式5）主要有以下几种方法：方法一，专利CN10035本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n步骤 1. 环氧乙烷与三氟乙醇在酸的催化下发生反应制备化合物7，即(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯，所述酸选自硫酸、盐酸中的一种，反应温度为 -10~10°C；/n步骤 2.4-氯乙酰乙酸乙酯在碱的催化下与甲基化试剂发生甲基化反应，反应完毕后蒸除溶剂，进一步在氨水与醋酸铵的条件下发生氨化反应生成 化合物9，即3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺，所述甲基化试剂选自硫酸二甲酯、碘甲烷；/n步骤 3.化合物 9即3-氨基-4-氯-2-甲基丁-...

【技术特征摘要】
1.一种兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1.环氧乙烷与三氟乙醇在酸的催化下发生反应制备化合物7，即(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯，所述酸选自硫酸、盐酸中的一种，反应温度为-10~10°C；
步骤2.4-氯乙酰乙酸乙酯在碱的催化下与甲基化试剂发生甲基化反应，反应完毕后蒸除溶剂，进一步在氨水与醋酸铵的条件下发生氨化反应生成化合物9，即3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺，所述甲基化试剂选自硫酸二甲酯、碘甲烷；
步骤3.化合物9即3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯在酸的催化作用下与化合物7即(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯以及多聚甲醛发生三分子环化反应，反应完毕，直接加入盐酸催化脱羧反应制备化合物10，即6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶，所述酸选自乙酸、苯磺酸、甲磺酸等；
步骤4.化合物10即6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶在四苯基卟啉氧锰（Mn(O)-Salon）的催化作用下被过氧化氢氧化生成化合物5，即2-(氯甲基)-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶。


2.根据权利要求1所述兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制备方法，其特征在于，步骤1中，投料摩尔比为：三氟乙醇：环氧乙烷：酸在1:1.0~2:0.02~0.2范围。


3.根据权利要求1所述兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制备方法，其特征在于，步骤1中，投料摩尔比为：三氟乙醇：环氧乙烷：酸为...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁松军，王宁宁，张启超，刘东华，徐纪松，苗华明，
申请(专利权)人：迪嘉药业集团有限公司，迪沙药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37