一种兰索拉唑关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种兰索拉唑关键中间体的制备方法。本发明专利技术的技术方案是：首先分别制备(2,2,2‑三氟乙氧基)乙烯（化合物7）和3‑氨基‑4‑氯‑2‑甲基丁‑2‑烯酸乙酯（化合物9）；然后二者反应制备6‑(氯甲基)‑5‑甲基‑4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)‑2,3,4,5‑四氢吡啶；最后是6‑(氯甲基)‑5‑甲基‑4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)‑2,3,4,5‑四氢吡啶（化合物10）在四苯基卟啉氧锰（Mn(O)‑Salon）的催化作用下被过氧化氢氧化生成2‑(氯甲基)‑3‑甲基‑4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)吡啶（化合物5）。本发明专利技术技术方案减少了危险性，降低能耗，更适合大规模工业化生产。

A preparation method of key intermediate of lansoprazole

【技术实现步骤摘要】
一种兰索拉唑关键中间体的制备方法
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种兰索拉唑关键中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制备方法。
技术介绍
兰索拉唑（化学名：2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑）是继奥美拉唑之后第二个上市的质子泵抑制剂，由日本武田株式会社研制研发，其化学结构如下：。目前，已经报道了多种制备兰索拉唑的合成方法，其中生产中应用最广泛的是2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶2或其盐酸盐5在碱的作用下与巯基苯并咪唑3发生缩合反应生成化合物4，化合物4在催化剂的作用下被过氧化氢氧化生成兰索拉唑1（US4689333）。如下所示：，第一步缩合反应中所用到的化合物2或其盐酸盐5是合成兰索拉唑的重要中间体。目前文献报道制备兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶（式2）或其盐酸盐（式5）主要有以下几种方法：方法一，专利CN100355749C报道，以二甲基吡啶为原料，在双氧水作用下进行N-氧化后再硝化制得2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物，再经取代，重排，水解以及氯化反应制得。该方法路线较长，操作繁琐，需要用到大量的氧化剂、强酸、强碱以及强腐蚀性物料，反应危险性高，三废排放多，环保成本高，不适合现在工业化生产。该文献报道最高总收率仅有46%。其路线如下所示：。方法二，Ahn等[Bull.KoreanChem.Soc.2002,23,4,626]报道，以3-甲基吡啶为原料经硝化，氰化，取代，水解，酯化，还原，氯代反应制得，该方法步骤较长，操作繁琐，与方法一一样需要用到大量氧化剂、强酸、强碱以及强腐蚀性物料，且用到高毒的氰化钠试剂，不适合工业化生产。该文献报道总收率约49%。其路线如下所示：。方法三，专利WO0000474A1报道，以2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物为原料，经重排，络合，取代以及氯化反应制得。该方法在不保留N-氧化物的条件下，通过形成络合物提高了吡啶4-位取代反应活性，但与方法一相比，路线更长，收率无明显提高，相比方法一无明显优势，不适合工业化生产。其路线如下所示：。方法四，专利WO1997029103A2报道，以3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙烯醛与1-氯-2-丁酮直接合环后芳构化得到。该方法路线较短，但原料3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙烯醛没有工业化的产品，且该反应收率较低（刘艳飞等[兰索拉唑的合成工艺改进,精细化工中间体,2011,41,3,26]报道仅为22%），不适合工业化生产。其路线如下所示：。
技术实现思路
本专利技术目的是寻找一条能提高收率，降低成本，减少三废，操作简便，适合工业生产的兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的合成路线。本专利技术的技术方案是：一种兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制备方法，包括以下步骤：步骤1、环氧乙烷与三氟乙醇在酸的催化下发生反应，制备(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯（化合物7）。所述酸选自硫酸、盐酸中的一种。所述反应温度为-10~10°C，反应时间为2~5小时。本步骤中，三氟乙醇：环氧乙烷：酸的投料摩尔比为1:(1.0~2):(0.02~0.2)，优选1:1.2:0.05。步骤2、4-氯乙酰乙酸乙酯在碱的催化下与甲基化试剂发生甲基化反应，反应完毕后蒸除溶剂，进一步在氨水与醋酸铵的条件下发生氨化反应生成3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯（化合物9）。本步骤所述反应可以一锅法实施。所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺等。所述甲基化试剂选自硫酸二甲酯、碘甲烷等。甲基化反应溶剂可选用二氯甲烷、氯仿等。所述甲基化反应温度为10~40°C，反应时间为2~8小时。所述氨化反应温度为-10~40°C，反应时间为2~12小时。本步骤中，4-氯乙酰乙酸乙酯：碱：甲基化试剂：氨水：醋酸铵的摩尔比为1:(1.1~2.0):(1.0~1.6):(1.0~1.6):(1.4~2.5)，优选1:1.6:1.2:1.1:1.8。步骤3、3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯（化合物9）在酸的催化作用下和(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯（化合物7）以及多聚甲醛发生三分子环化反应，反应完毕，直接加入盐酸催化脱羧反应生成6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶（化合物10）。本步骤为一锅法反应。可以节省试剂的使用，节约能源，减少废溶剂的排放。所述酸选自乙酸、苯磺酸、甲磺酸等，反应溶剂可选用水。所述环化反应温度为10~50°C，反应时间为1~5小时。所述脱羧反应温度为10~50°C，反应时间为2~6小时。本步骤中，化合物9：化合物7：多聚甲醛：酸的摩尔比为1:(1~1.2):(2~5):(0.05~0.2)，优选1:1.05:3:0.1。步骤4、6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶（化合物10）在四苯基卟啉氧锰（Mn(O)-Salon）的催化作用下被过氧化氢氧化生成2-(氯甲基)-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶（化合物5）。反应中所用的Mn(O)-Salon如下：Mn(O)-Salon1（R=R’=H）、Mn(O)-Salon2（R=R’=OMe）、Mn(O)-Salon3（R=OMe,R’=H）、Mn(O)-Salon4（R=R’=Me）、Mn(O)-Salon5（R=Me,R’=H）等。反应溶剂可选用甲醇、乙醇、异丙醇等。本步骤反应温度为10~50°C，反应时间为3~7小时。本步骤中，化合物10：过氧化氢：Mn(O)-Salon的摩尔比为1:(2~4):(0.01~0.05)，优选1:3:0.02。本专利技术反应式如下：。有益效果：本专利技术提供了一种兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制备方法，相比现有技术具有以下优点：使用未报道过的全新的合成路线，通过先合成两个片段再合环的会聚型合成方式，相比其他路线的线型合成提高了收率与合成效率，结合多步反应使用一锅法进行，进一步缩短工艺步骤，简化操作，减少后处理损失，减少三废排放。相较于最普遍采用的路线一，本路线减少2个操作步骤，生产周期由7天缩短至4天，总收率由文献报道的最高46%提高到了70%以上。全路线没有较危险的硝化反应和高温反应，减少危险性，降低能耗，更适合大规模工业化生产。具体实施例下述实施实例用于进一步解释本专利技术，但不限制本专利技术的范围。实施例1步骤1.制本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n步骤 1. 环氧乙烷与三氟乙醇在酸的催化下发生反应制备化合物7，即(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯，所述酸选自硫酸、盐酸中的一种，反应温度为 -10~10°C；/n步骤 2.4-氯乙酰乙酸乙酯在碱的催化下与甲基化试剂发生甲基化反应，反应完毕后蒸除溶剂，进一步在氨水与醋酸铵的条件下发生氨化反应生成 化合物9，即3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺，所述甲基化试剂选自硫酸二甲酯、碘甲烷；/n步骤 3.化合物 9即3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯在酸的催化作用下与化合物7即 (2,2,2-三氟乙氧基)乙烯以及多聚甲醛发生三分子环化反应，反应完毕，直接加入盐酸催化脱羧反应制备化合物10，即6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶，所述酸选自乙酸、苯磺酸、甲磺酸等；/n步骤4. 化合物 10即6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶在四苯基卟啉氧锰（Mn(O)-Salon）的催化作用下被过氧化氢氧化生成化合物5，即2-(氯甲基)-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶。/n...

【技术特征摘要】
1.一种兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1.环氧乙烷与三氟乙醇在酸的催化下发生反应制备化合物7，即(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯，所述酸选自硫酸、盐酸中的一种，反应温度为-10~10°C；
步骤2.4-氯乙酰乙酸乙酯在碱的催化下与甲基化试剂发生甲基化反应，反应完毕后蒸除溶剂，进一步在氨水与醋酸铵的条件下发生氨化反应生成化合物9，即3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺，所述甲基化试剂选自硫酸二甲酯、碘甲烷；
步骤3.化合物9即3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯在酸的催化作用下与化合物7即(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯以及多聚甲醛发生三分子环化反应，反应完毕，直接加入盐酸催化脱羧反应制备化合物10，即6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶，所述酸选自乙酸、苯磺酸、甲磺酸等；
步骤4.化合物10即6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶在四苯基卟啉氧锰（Mn(O)-Salon）的催化作用下被过氧化氢氧化生成化合物5，即2-(氯甲基)-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶。


2.根据权利要求1所述兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制备方法，其特征在于，步骤1中，投料摩尔比为：三氟乙醇：环氧乙烷：酸在1:1.0~2:0.02~0.2范围。


3.根据权利要求1所述兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制备方法，其特征在于，步骤1中，投料摩尔比为：三氟乙醇：环氧乙烷：酸为...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁松军，王宁宁，张启超，刘东华，徐纪松，苗华明，
申请(专利权)人：迪嘉药业集团有限公司，迪沙药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37