一种奥美拉唑中间体的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种奥美拉唑中间体的合成方法，更具体地说，它涉及奥美拉唑中间体的合成方法，其技术方案要点是：以3,5‑二甲基‑4‑硝基吡啶‑N‑氧化物为起始原料，经甲氧基化反应、甲基化反应、重排反应、氯化反应得到2‑氯甲基‑3，5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶。本发明专利技术的奥美拉唑中间体的合成方法，收率较高，可达78.9%。

A synthesis method of omeprazole intermediate

【技术实现步骤摘要】
一种奥美拉唑中间体的合成方法
本专利技术涉及奥美拉唑合成领域，更具体地说，它涉及一种奥美拉唑中间体的合成方法。
技术介绍
奥美拉唑，主要用于十二指肠溃疡和卓-艾综合征，也可用于胃溃疡和反流性食管炎；静脉注射可用于消化性溃疡急性出血的治疗；与阿莫西林和克林霉素或与甲硝唑与克拉霉素合用，以杀灭幽门螺杆菌。2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶是制备奥美拉唑的关键中间体。Junggren等[US4255431]和Brandstrom等[US4620008]描述了奥美拉唑及其中间体2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成：2001年，刘田春等[精细化工，2001，18(7)：388-390]在美国专利[US4472409，US5670526]基础上描述了以2，3，5-三甲基吡啶为原料，经氧化、硝化“一锅法”合成2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物；2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物经氯化得到2-氯甲基-4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物[应用化学，2009，26(2)：178-181]：2004年，徐宝财等[精细化工，2004，21(1)：67-69]描述了2，3，5-三甲基吡啶先通过用过氧化氢/冰醋酸氧化生成吡啶-N-氧化物；2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物再硝化和甲氧基取代；然后经乙酸酐酯化和水解得到2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶，最后二氯亚砜氯代制备2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐，6步反应总收率37.4％：2004年，戴桂元等[中国医药工业杂志，2004，35(5)：261-262]优化了反应条件及后处理工艺，制得奥美拉唑中间体2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐，总收率63.6％：2007年，马楠等[合成化学，2007，15(3)：385-387]描述了2，3，5-三甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物直接还原和氯化一步得到2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶合成工艺：使用POCl3/CH2Cl2/Et3N体系氯化2，3，5-三甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物，得到2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶，合成工艺总收率67.8％：2012年，英君伍在硕士论文中没有采用马楠等报道的2，3，5-三甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物直接还原和氯化一步法得到2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的合成工艺；英君伍[双氧水催化氧化法合成奥美拉唑的研究[D].大连理工大学，2012]描述还是使用POCl3作氯化剂，2，3，5-三甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物经乙酸酐取代、水解和POCl3氯化等三步反应制得2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐，POCl3氯化得到的2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐不经过分离处理直接与苯并咪唑中间体合成硫醚。描述的前五步反应收率如下：李祖文等[山西化工，2005，25(4)：9-10]描述了以3，5-二甲基吡啶为起始原料的合成方法，4-位甲氧基化后，在2位引入羟甲基，再氯化合成2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐，总收率25％-28％；从3,5-二甲基吡啶-N-氧化物开始计算产率则总收率在33％左右，合成路线如下：以上专利技术合成路线的总收率整体而言并不高。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种奥美拉唑的中间体-2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的合成方法，整体收率较高。本专利技术的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：一种奥美拉唑中间体的合成方法，其特征在于：以3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物为起始原料，经甲氧基化反应、甲基化反应、重排反应、氯化反应得到，其中，各个步骤的反应式如下，甲氧基化反应：甲基化反应、重排反应：氯化反应:具体工艺步骤如下：步骤1，甲基化反应：在甲氧基化反应釜中投入3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物和甲醇，搅拌溶解，升温至回流60～70℃，滴加30％甲醇钠甲醇溶液，3小时滴加结束，回流保温反应12小时。降温至室温，将物料转至稀释釜中，加入水稀释，常压蒸馏回收甲醇，滴加酸类物质中和过量的甲醇钠，用多氯代烃萃取剂萃取，静置分层，得甲氧基化物多氯代烃溶液。步骤2，甲基化反应、重排反应：在甲基化反应釜中投入甲氧基化物多氯代烃溶液，升温至50℃，滴加硫酸二甲酯，3小时滴加结束，升温至回流65-70℃保温反应3小时。先常压后减压蒸馏回收三氯甲烷，加入水稀释，将料液转至重排反应釜中，泵入有机溶剂，滴加50％过硫酸铵，升温至回流反应3小时，降温，转至水解釜中，常压蒸馏回收甲醇，加入强碱类物质分解过量的硫酸二甲酯和并加入甲苯，升温回流110℃反应3小时，降温，静置分层，得到羟甲基物甲苯溶液。步骤3，氯化反应：在氯化反应会釜中泵入羟甲基物甲苯溶液，降温至0～5℃，滴加氯化亚砜或草酰氯，滴加时间约2小时，升温至30℃，保温反应2小时，减压蒸馏回收甲苯，加入有机溶剂，升至回流55-60℃打浆1小时，降温至0～5℃，离心，真空干燥得到奥美拉唑中间体。通过上述技术方案，重排反应选用重排试剂过硫酸铵，在试验中发现，过硫酸铵能够极大地提高了收率，其反应更加温和，极大地减少了副反应的发生。另外步骤1、步骤2反应完进过处理后，都用溶剂萃取后直接做下一步反应，减少了中间损耗及提纯过程中蒸馏、结晶等设备，提高了产品收率，反应总收率78％左右。优选的，所述甲基化反应过程中的各个物料的包含以下重量份所得到的配比：3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物400份；30％甲醇钠溶液500份；甲醇1300份；水1000份；酸类物质25份；多氯代烃萃取剂1500份；所述酸类物质可以是乙酸、盐酸或硫酸中的任意一种，所述的多氯代烃萃取剂碳原子数在2以下的多氯代烷烃。通过上述技术方案，500份的30％甲醇钠溶液，再加入甲醇稀释，减少了副反应，将甲基化反应的收率提高至94％左右。优选的，所述多氯代烃萃取剂为三氯甲烷、二氯甲烷或二氯乙烷中的一种。通过上述技术方案，三氯甲烷、二氯甲烷或二氯乙烷都是下一步反应所需要的溶剂，用这几种溶剂萃取，能够提高收率，这样的操作过程中，不需要把中间体提纯处理，减少了物料损耗及设备使用，在提高收率的同时还降低了成本。优选的，所述甲基化反应、重排反应过程中的各个物料的包含以下重量份所得到的配比：三氯甲烷1800-1880份；硫酸二甲酯300份；水1000份；有机溶剂1000份；50％过硫酸铵水溶液1000份；甲苯1500份；强碱类物质200份；所述的有机溶剂可以为甲醇、乙醇、丙酮或乙腈中的任意一种，所述的强碱类物质可以为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾中的任意一种。通过上述技术方案，上述各个物料配比和种本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种奥美拉唑中间体的合成方法，其特征在于：以3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物为起始原料，经甲氧基化反应、甲基化反应、重排反应、 氯化反应得到，其中，具体工艺步骤如下：/n步骤1，甲基化反应：在甲氧基化反应釜中投入 3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物和甲醇，搅拌溶解，升温至回流 60~70℃，滴加 30%甲醇钠甲醇溶液，3 小时滴加结束，回流保温反应 12 小时；/n降温至室温，将物料转至稀释釜中，加入水稀释，常压蒸馏回收甲醇， 滴加酸类物质中和过量的甲醇钠，用多氯代烃萃取剂萃取，静置分层，得甲氧基化物多氯代烃溶液；/n步骤2，甲基化反应、重排反应：在甲基化反应釜中投入甲氧基化物多氯代烃溶液，升温至 50℃，滴加硫酸二甲酯， 3 小时滴加结束，升温至回流 65-70℃保温反应 3 小时；/n先常压后减压蒸馏回收三氯甲烷，加入水稀释，将料液转至重排反应釜中，泵入有机溶剂，滴加 50%过硫酸铵，升温至回 流反应 3 小时，降温，转至水解釜中，常压蒸馏回收甲醇，加入强碱类物质分解过量的硫酸二甲酯和并加入甲苯，升温回流 110℃反应 3 小时，降温，静置分层，得到羟甲基物甲苯溶液；/n步骤3，氯化反应：在氯化反应会釜中泵入羟甲基物甲苯溶液，降温至 0~5℃，滴加氯化亚砜或草酰氯，滴加时间约 2 小时，升温至 30℃，保温反应 2 小时，减压蒸馏回收甲苯，加入有机溶剂，升至回流 55-60℃打浆 1 小时，降温至 0~5℃，离心，真空干燥得到奥美拉唑中间体。/n...

【技术特征摘要】
1.一种奥美拉唑中间体的合成方法，其特征在于：以3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物为起始原料，经甲氧基化反应、甲基化反应、重排反应、氯化反应得到，其中，具体工艺步骤如下：
步骤1，甲基化反应：在甲氧基化反应釜中投入3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物和甲醇，搅拌溶解，升温至回流60~70℃，滴加30%甲醇钠甲醇溶液，3小时滴加结束，回流保温反应12小时；
降温至室温，将物料转至稀释釜中，加入水稀释，常压蒸馏回收甲醇，滴加酸类物质中和过量的甲醇钠，用多氯代烃萃取剂萃取，静置分层，得甲氧基化物多氯代烃溶液；
步骤2，甲基化反应、重排反应：在甲基化反应釜中投入甲氧基化物多氯代烃溶液，升温至50℃，滴加硫酸二甲酯，3小时滴加结束，升温至回流65-70℃保温反应3小时；
先常压后减压蒸馏回收三氯甲烷，加入水稀释，将料液转至重排反应釜中，泵入有机溶剂，滴加50%过硫酸铵，升温至回流反应3小时，降温，转至水解釜中，常压蒸馏回收甲醇，加入强碱类物质分解过量的硫酸二甲酯和并加入甲苯，升温回流110℃反应3小时，降温，静置分层，得到羟甲基物甲苯溶液；
步骤3，氯化反应：在氯化反应会釜中泵入羟甲基物甲苯溶液，降温至0~5℃，滴加氯化亚砜或草酰氯，滴加时间约2小时，升温至30℃，保温反应2小时，减压蒸馏回收甲苯，加入有机溶剂，升至回流55-60℃打浆1小时，降温至0~5℃，离心，真空干燥得到奥美拉唑中间体。


2.根据权利要求1所述的一种奥美拉唑中间体的合成方法，其特征在于：所述甲基化反应过程中的各个物料的包含以下重量份所得到的配...

【专利技术属性】
技术研发人员：王雷，徐委岭，王坚坚，
申请(专利权)人：浙江华洲药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33