预防和治疗慢性疼痛的化合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种预防和治疗慢性疼痛的化合物及其应用。具体地，本发明专利技术提供了式I化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有显著的慢性疼痛效果，可以用于预防和/或治疗慢性疼痛。本发明专利技术还提供了式I化合物在慢性疼痛治疗中的应用。

Compounds for the prevention and treatment of chronic pain and their application

【技术实现步骤摘要】
预防和治疗慢性疼痛的化合物及其应用1、
本专利技术涉及药物化学领域，更具体地涉及一种预防和治疗慢性疼痛的化合物及其应用。2、
技术介绍
迁延持续、反复顽固的慢性疼痛使患者饱受长期折磨，甚至产生焦虑、疼痛等恶性情绪反应。仅我国的慢性疼痛患者就已超过3亿人，且每年还以上千万人的速度增加。目前治疗疼痛的临床用药主要以阿片类镇痛药、非甾体类抗炎药和抗惊厥、疼痛药等药物为主。阿片类药物具有较好的镇痛效果，然而此类药物具有很强的毒副作用，带来很大危害，例如因其成瘾性带来的药物滥用所导致的死亡人数在美国已经超过了交通事故死亡人数。非甾体类抗炎药疗效较弱差，且具有较强胃肠道及心血管方面的副作用。抗惊厥类药物普瑞巴林是治疗神经病理性疼痛和带状疱疹的一线用药，然而治疗效果并不理想，仅一半用药病人得到部分缓解。此外，癌痛的有效治疗是癌症病人提高生活质量的关键因素，但是现有药物抗癌痛效果差，需要新的镇痛药物。探索抗疼痛的新靶标和新机制，从而开发具有较好镇痛效果且毒副作用小的新药是目前治疗疼痛的紧迫需求和大势所趋。3、
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种预防和治疗慢性疼痛的化合物及其应用。在本专利技术的第一方面，提供了一种式I化合物(CLT3001a)或其药学上可接受的盐的用途，用于制备预防和/或治疗预防和治疗慢性疼痛的药物组合物或制剂，在另一优选例中，所述的式I化合物为化合物CLT3001a,二者为同一化合物。在另一优选例中，所述的预防和/或治疗慢性疼痛包括糖尿病疼，癌痛，带状疱疹疼痛，三叉神经痛，偏头痛等神经病理性疼痛或关节炎等炎症引起的慢性疼痛或其组合。在另一优选例中，所述式I化合物的施用剂量为0.1-50mg/kg，较佳地为1-5mg/kg。在另一优选例中，所述式I化合物的施用剂量≤50mg/kg时，无不良反应。在另一优选例中，所述的药物组合物中还含有其他治疗疼痛的活性成分。在另一优选例中，所述药物组合物中含有0.001-99wt％，较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％的式I化合物或其药学上可接受的盐，按组合物的总重量计。在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型为口服剂型、或注射剂。在另一优选例中，所述口服剂型包括片剂、胶囊剂、膜剂、颗粒剂等，还包括缓释型或非缓释型剂型。在本专利技术的第二方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐在另一优选例中，所述的药物组合物中还含有药学上可接受的载体。在另一优选例中，所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的总含量为组合物的0.001-99wt％，较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％。在另一优选例中，所述的药物组合物用于预防和/或治疗疼痛。在本专利技术的第三方面，提供了一种预防和/或治疗疼痛的方法，所述方法包括：给需要的对象施用如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐。在另一优选例中，所述的对象包括人和非人哺乳动物(如啮齿动物和灵长动物)。在另一优选例中，所述的对象为人，式I化合物的施用剂量为1～20mg/kg，较佳地为5mg/kg。在另一优选例中，所述施用的频率为1-4次/天，较佳地1次/天。在另一优选例中，所述施用的时间为2周-5年，较佳地为2月～1年。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。4、附图说明图1显示了化合物CLT3001a的结构式。图2显示了正常小鼠上CLT3001a浓度剂量依赖性地抑制恶意性热刺激引起的急性疼痛，且中等剂量CLT3001a的镇痛效果与中等剂量吗啡相比无显著差异。图3显示了小鼠神经病理痛模型(保留神经损伤(Sparednerveinjury，SNI)模型)模型下，化合物CLT3001a对造模12天时引起的小鼠自发疼痛的镇痛药效。图4显示了化合物CLT3001a对造模14天时慢性疼痛下抗冷痛敏(coldhyperalgesia)。图5显示了化合物CLT3001a对造模16天时抗触发性机械痛敏(mechanicalallodynia)的药效。图6显示了小鼠左足跖底注射CFA(ThecompleteFreund’sadjuvant)成炎性痛模型下，化合物CLT3001a对造模2-3天内引起的慢性疼痛下的抗热痛敏(heathyperalgesia)的镇痛药效。(One-wayANOVAwithLSDpost-hoctests:*p＜0.05,**p＜0.05与Vehicle组比较)5、具体实施方式本专利技术人经过广泛而深入地研究，首次意外地发现一种预防和/或治疗慢性疼痛的化合物及其应用。实验表明，本专利技术的化合物具有显著的抗慢性疼痛效果，可以用于预防和/或治疗慢性疼痛。在此基础上，完成了本专利技术。具体地，本专利技术针对新型抗慢性疼痛靶点进行了大量的药物设计和筛选，并通过实验动物模型进行了药效学测试，发现化合物CLT3001a具有显著的抗疼痛作用，在抗恶意性热刺激产生的疼痛中，CLT3001a的镇痛药效与阳性对照药吗啡类似。本专利技术选用Balb/c小鼠或Sprague-Dawley大鼠，进行了四种评估急性和慢性疼痛的行为学药效实验，经腹腔或静脉注射给药方式，使用不同剂量CLT3001a，结果发现该化合物具有明显的抗慢性疼痛效果，其作用类似于阳性对照药物吗啡的作用，因此可作为制备治疗慢性疼痛药物的应用。本专利技术化合物如本文所用，术语“本专利技术化合物”、“式I化合物”“化合物CLT3001a”、或“CLT3001a”可互换使用，指式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐。在本专利技术中，还包括式I化合物的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”指本专利技术化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐或有机盐。组合物和施用方法本专利技术提供了一种用于预防和/或治疗疼痛症的药物组合物，它含有上述的式I化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术的所述的药物组合物可用于预防和/或治疗疼痛症。在使用本专利技术药物制剂时，还可同时使用其他疼痛症治疗剂，如氟西汀。本专利技术所述药物组合物，含有安全有效量的本专利技术化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。这类载体包括(但并不限于)：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、粉剂、及其组合。药物制剂应与给药方式相匹配。本专利技术的药物组合物可以被制成针剂形式，例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。诸如片剂和胶囊之类的药物组合物，可通过常规方法进行制备。药物组合物如针剂、溶液、片剂和胶囊宜在无菌条件下制造。本专利技术的药物组合也可以被制成粉剂用于雾化吸入。活性成分的给药量是治疗有效量，例如每天约1微克/千克体重-约50毫克/千克体重，约5微克/千克体重-约10毫克/千克体重本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗慢性疼痛的药物组合物或制剂，/n

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗慢性疼痛的药物组合物或制剂，

。


2.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述的预防和/或治疗慢性疼痛包括糖尿病疼，癌痛，带状疱疹疼痛，三叉神经痛，偏头痛等神经病理性疼痛或关节炎等炎症引起的慢性疼痛或其组合。


3.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述的药物组合物中还含有其他治疗慢性疼痛的活性成分。


4.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述式I化合物的施用剂量为0.1-50mg/kg，
较佳地为1-5mg/kg。


5.如权利要求1所述的用途，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：阳怀宇，蒋若天，张乾森，
申请(专利权)人：绍兴从零医药科技有限公司，四川大学华西医院，华东师范大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33