施用STING激动剂的方法技术

本发明专利技术涉及治疗人的疾病状态，包括癌症的方法，包括向所述人全身给药STING激动剂，或其药学上可接受的盐。

Method of applying sting agonist

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】施用STING激动剂的方法
本专利技术涉及递送STING(干扰素基因的刺激剂)激动剂的方法。本专利技术还涉及所述化合物、组合、组合物和药物在治疗其中调节STING(干扰素基因刺激蛋白(StimulatorofInterferonGenes))可获益的疾病中的用途，例如炎症、过敏性和自身免疫性疾病、感染性疾病、丙肝病毒(HCV)、乙肝病毒(HBV)、流感、皮肤疣、多发性硬化、人免疫缺陷病毒(HIV)感染、AIDS、癌症、癌前综合征、以及作为免疫原性组合物或疫苗佐剂。
技术介绍
脊椎动物不断受到微生物侵袭的威胁，并进化出免疫防御机制，以消除感染的病原体。在哺乳动物中，这种免疫系统包括两个分支：天然免疫和适应性免疫。天然免疫系统是由模式识别受体(PRRs)启动的第一道防线，所述模式识别受体检测来自病原体的配体以及损伤相关的分子模式(TakeuchiO.etal,Cell,2010:140,805-820)。已经识别出越来越多的这些受体，包括Toll样受体(TLR)、C型凝集素受体、视黄酸诱导型基因I(RIG-1)样受体和NOD样受体(NLR)以及双链DNA传感器。PRRs的激活导致参与炎症应答的基因的上调，包括抑制病原体复制并促进适应性免疫的1型干扰素、促炎细胞因子和趋化因子。衔接蛋白STING(干扰素基因刺激蛋白)也已知为TMEM173、MPYS、MITA和ERIS，其已经被识别为对胞质核酸的天然免疫应答中的中心信号分子(IshikawaHandBarberGN,Nature,2008:455,674-678；WO2013/1666000)。STING的激活引起IRF3和NFκB通路的上调，从而诱导干扰素-β和其他细胞因子。STING对于病原体或宿主来源的胞质DNA的应答是至关重要的，并且对被称为环状二核苷酸(CDN)的不寻常核酸也是至关重要的。CDN首先被识别为负责控制原核细胞中的众多应答的细菌二级信使。细菌CDN(如c-di-GMP)是以两个3',5'磷酸二酯连接键为特征的对称分子。近来已经通过X射线晶体学证实了由细菌CDN直接激活STING(BurdetteDLandVanceRE,NatureImmunology,2013:14,19-26)。因此，细菌CDN及其类似物作为潜在的疫苗佐剂已经引起了人们的兴趣(LibanovaR.etal,MicrobialBiotechnology2012:5,168-176；WO2007/054279,WO2005/087238)。最近，已经阐明了对胞质DNA的应答，并且显示出涉及通过被称为环状GMP-AMP合酶(cGAS，先前称为C6orfl50或MB21D1)的酶产生一种新型哺乳动物CDN信号分子(称为cGAMP)，其随后激活STING。与细菌CDN不同，cGAMP是一种不对称分子，特征在于它是混合的2',5'和3',5'磷酸二酯键(GaoPetal,Cell,2013:153,1-14)。cGAMP与STING的相互作用也已经通过X射线晶体学证明(CaiXetal,MolecularCell,2014:54,289-296)。干扰素首先被描述为可以保护细胞免受病毒感染的物质(Isaacs&Lindemann,J.VirusInterference.Proc.R.Soc.Lon.Ser.B.Biol.Sci.1957:147,258-267)。在人类中，I型干扰素是由染色体9上的基因编码并且编码干扰素α(IFNα)的至少13种同种型和干扰素β(IFNβ)的一种同种型的相关蛋白家族。重组IFNα是第一个批准的生物治疗剂，并且已成为病毒感染和癌症中的重要疗法。除了对细胞的直接抗病毒活性外，已知干扰素是作用于免疫系统细胞的免疫应答的高效调节剂。施用可以刺激天然免疫应答(包括I型干扰素和其他细胞因子的活化)的小分子化合物可以成为治疗或预防包括病毒感染在内的人类疾病的重要策略。这种类型的免疫调节策略有可能识别出这样的化合物：其不仅可以用于感染性疾病而且用于癌症(Zitvogel，L.，等人，NatureReviewsImmunology，201515(7)，p405-414),过敏性疾病(MoisanJ.etal,Am.J.Physiol.LungCellMol.Physiol.,2006:290,L987-995),其他炎性病症如肠易激综合征(Rakoff-NahoumS.,Cell.,2004,23,118(2):229-41),以及作为疫苗佐剂(Persingetal.TrendsMicrobiol.2002:10(10Suppl),S32-7和Dubenskyetal.,TherapeuticAdvancesinVaccines,publishedonlineSept.5,2013)。过敏性疾病与对过敏原的Th2优势免疫应答有关。Th2应答与升高的IgE水平相关，IgE通过其对肥大细胞的作用促进对过敏原的超敏反应，导致例如在过敏性鼻炎和哮喘中出现的症状。在健康人群中，对过敏原的免疫应答用混合的Th2/Th1和调节性T细胞应答更为平衡。1型干扰素的诱导已经显示会引起局部环境中Th2型细胞因子的减少并促进Th1/Treg应答。在这种情况下，通过例如STING的激活来诱导1型干扰素，可以在治疗过敏性疾病(如哮喘和过敏性鼻炎)方面提供益处(HuberJ.P.etalJImmunol2010:185,813-817)。相反，增加和延长的I型IFN产生与各种慢性感染相关，包括分枝杆菌(Collins等，CHM2015；Wassermann等，CHM2015；Watson等，CHM2015)、弗朗西斯氏菌(Storek等人，JI2015；Jin等人，JI2011)、衣原体(Prantner等人，JI2010；Barker等人，Mbio2013；Zhang等人，JI2014)、疟原虫(Sharma等人，Immunity2011)和HIV(Herzner等人，NatImmunol2015；Nissen等人，ClinExpImmunol2014；Gao等人，Science2013；Lahayeetal，Science2013；)(在Stifter和Feng，JI2014中综述)。类似地，在具有复杂形式的自身免疫性疾病的患者中发现过量的I型干扰素产生。人类中的遗传学证据和来自动物模型研究的支持证明了抑制STING导致驱动自身免疫性疾病的I型干扰素减少的假设(CrowYJ等，Nat.Genet.2006；38917-920，StetsonDB等Cell2008；134；587-598)。因此，STING抑制剂为患有慢性I型干扰素和与感染或复杂自身免疫疾病相关的促炎性细胞因子生成的患者提供治疗。过敏性疾病与对过敏原的Th2优势免疫应答有关。I型IFN有助于促进免疫原性肿瘤的先天免疫感应，从而通过STING和IRF3途径导致适应性T细胞应答，如Woo，S-Y等人Immunity41:330-342(2014)，Diamond.M.等人(2011)和Co本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.治疗人癌症的方法，包括向所述人全身给药有效量的STING激动剂，其中相比于在所述人的血液、血清和/或血浆中的细胞因子的浓度，所述STING激动剂在所述人的肿瘤微环境中诱导更高浓度的至少一种所述细胞因子。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171005 US 62/568,3921.治疗人癌症的方法，包括向所述人全身给药有效量的STING激动剂，其中相比于在所述人的血液、血清和/或血浆中的细胞因子的浓度，所述STING激动剂在所述人的肿瘤微环境中诱导更高浓度的至少一种所述细胞因子。


2.权利要求1所述的方法，其中所述细胞因子选自IL-6、TNFα、IFNβ和IFNγ。


3.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述细胞因子的靶标指数(TI)为3或更大。


4.权利要求1至3任一项所述的方法，其中所述细胞因子的TI为10或更大。


5.权利要求1至4任一项所述的方法，其中相比于在所述人的血液、血清和/或血浆中的IL-6的浓度水平，所述STING激动剂在所述人的肿瘤微环境中将IL-6的浓度增加到至少3倍。


6.权利要求1至4任一项所述的方法，其中相比于在所述人的血液、血清和/或血浆中的TNFα的浓度水平，所述STING激动剂在所述人的肿瘤微环境中将TNFα的浓度增加到至少3倍。


7.权利要求1至4任一项所述的方法，其中相比于在所述人的血液、血清和/或血浆中的IFNβ的浓度水平，所述STING激动剂在所述人的肿瘤微环境中将IFNβ的浓度增加到至少3倍。


8.权利要求1至4任一项所述的方法，其中相比于在所述人的血液、血清和/或血浆中的IFNγ的浓度水平，所述STING激动剂在所述人的肿瘤微环境中将IFNγ的浓度增加到至少3倍。


9.权利要求1至8任一项所述的方法，其中所述STING激动剂具有的IC50小于约10μM。


10.权利要求1至8任一项所述的方法，其中所述STING激动剂具有的IC50小于约1μM。


11.权利要求1至8任一项所述的方法，其中所述STING激动剂具有的IC50小于约0.1μM。


12.权利要求1至8任一项所述的方法，其中当全身给药于所述人时所述STING激动剂提供的AUC(0-24)为约850-1060ng.hr/ml。


13.权利要求1至8任一项所述的方法，其中当给药于所述人时所述STING激动剂提供的平均Cmax为约1900-3800ng/ml所述STING激动剂。


14.权利要求1至8任一项所述的方法，其中相比于所述人的血液、血清和/或血浆，所述STING激动剂在所述人的肿瘤微环境中具有显著更高的Cmax浓度。


15.权利要求1至14任一项所述的方法，其中相比于所述人的血液、血清和/或血浆，所述STING激动剂的半衰期在所述人的肿瘤微环境中显著更长。


16.权利要求1至15任一项所述的方法，其中所述STING激动剂静脉内给药。


17.权利要求1至16任一项所述的方法，其中所述STING激动剂为根据式(I-N)的化合物:



其中:
q为0或1；
r为0或1；
s为0或1；
其中q+r+s＝1或2；
当q为0时，RA1和RA2各自独立地为H、卤素、羟基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2Rf、-N(Rf)CORb、-N(Rg)SO2(C1-C4烷基)-N(Re)(Rf)、-N(Rg)CO(C1-C4烷基)-N(Rh)(Rf)、任选取代的(C1-C6烷基)、任选取代的(C1-C6烷基)氧基-、任选取代的(C1-C6烷基)氨基-、和任选取代的(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)氨基-，
其中所述任选取代的(C1-C6烷基)、任选取代的(C1-C6烷基)氧基-、任选取代的(C1-C6烷基)氨基-和任选取代的(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)氨基-的(C1-C6烷基)任选取代有1-4个各自独立选自以下的取代基：羟基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1-C4烷氧基-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环烷基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基、5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基任选取代有1-4个各自独立选自以下的取代基：卤素、羟基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、氨基、(C1-C6烷基)氨基-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基-、-(C1-C6烷基)-NH2、卤代(C1-C6烷基)、羟基-(C1-C4烷基)-、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(OH)2、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(RIRII)2、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C2-C4烷氧基)-、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(OH)2、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(RIRII)2、-C1-C4烷基-(C1-C4烷氧基)和C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-；
当r为0时，RB1和RB2各自独立地为H、任选取代的C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷基)、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的4-6元杂环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂芳基、或任选取代的9-10元杂芳基,
其中所述任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的4-6元杂环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂芳基、或任选取代的9-10元杂芳基任选取代有1-4个各自独立选自以下的取代基：卤素、硝基、-Rc、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc和-NRdSO2Rc；
当s为0时，RC1为H、卤素或C1-C4烷基，且RC2为任选取代的C1-C4烷基，其中所述任选取代的C1-C4烷基任选取代有选自以下的取代基：-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd和-OCONRcRd；
当q为1时，RA1和RA2各自独立地为-CH2-、-NRe-或-O-，且A与RA1和RA2一起形成连接基，其中A为-卤代(C1-C12烷基)-、任选取代的-C1-C12烷基-、任选取代的-C2-C12烯基-、任选取代的-C2-C12炔基-、任选取代的-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、任选取代的-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、任选取代的-C1-C6烷基-(C3-C6环烷基)-C1-C6烷基-、任选取代的-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、任选取代的-C1-C6烷基-(4-6元杂环烷基)-C1-C6烷基-、或任选取代的-C1-C6烷基-(5-6元杂芳基)-C1-C6烷基-,
其中所述任选取代的-C1-C12烷基-、任选取代的-C2-C12烯基-、任选取代的-C2-C12炔基-、任选取代的-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、任选取代的-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、任选取代的-C1-C6烷基-(C3-C6环烷基)-C1-C6烷基-、任选取代的-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、任选取代的-C1-C6烷基-(4-6元杂环烷基)-C1-C6烷基-、或任选取代的-C1-C6烷基-(5-6元杂芳基)-C1-C6烷基-的烷基部分任选取代有1-4个各自独立选自以下的取代基：卤素、卤代(C1-C4烷基)、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc和-NRdSO2Rc，
且
所述任选取代的-C1-C6烷基-(C3-C6环烷基)-C1-C6烷基-、任选取代的-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、任选取代的-C1-C6烷基-(4-6元杂环烷基)-C1-C6烷基-、或任选取代的-C1-C6烷基-(5-6元杂芳基)-C1-C6烷基-的C3-C6环烷基、苯基、4-6元杂环烷基、或5-6元杂芳基部分任选取代有1-4个各自独立选自以下的取代基：卤素、羟基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C1-C4烷氧基)-、-(C1-C4烷氧基)-O-P(O)(OH)2、-(C1-C4烷氧基)-O-P(O)(RIRII)2和C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-；
当r为1时，RB1和RB2各自独立地为-CH2-，且B与RB1和RB2一起形成连接基，其中B为键或B为-卤代(C1-C10烷基)-、任选取代的-C1-C10烷基-、任选取代的-C2-C10烯基-、任选取代的-C2-C10炔基-、任选取代的-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、任选取代的-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的4-6元杂环烷基、任选取代的5-6元杂芳基、任选取代的-C1-C4烷基-(C3-C6环烷基)-C1-C4烷基-、任选取代的-C1-C4烷基-苯基-C1-C4烷基-、任选取代的-C1-C4烷基-(4-6元杂环烷基)-C1-C4烷基-、或任选取代的-C1-C4烷基-(5-6元杂芳基)-C1-C4烷基-,
其中所述任选取代的-C1-C10烷基-、任选取代的-C2-C10烯基-、任选取代的-C2-C10炔基-、任选取代的-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、任选取代的-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、任选取代的-C1-C4烷基-(C3-C6环烷基)-C1-C4烷基-、任选取代的-C1-C4烷基-苯基-C1-C4烷基-、任选取代的-C1-C4烷基-(4-6元杂环烷基)-C1-C4烷基-、或任选取代的-C1-C4烷基-(5-6元杂芳基-C1-C4烷基)-的烷基部分任选取代有1或2个各自独立选自以下的取代基：卤素、卤代(C1-C4烷基)、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc和-NRdSO2Rc，且
所述任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的4-6元杂环烷基、任选取代的5-6元杂芳基、任选取代的-C1-C4烷基-(C3-C6环烷基)-C1-C4烷基-、任选取代的-C1-C4烷基-苯基-C1-C4烷基-、任选取代的-C1-C4烷基-(4-6元杂环烷基)-C1-C4烷基-、或任选取代的-C1-C4烷基-(5-6元杂芳基)-C1-C4烷基-的C3-C6环烷基、苯基、4-6元杂环烷基、或5-6元杂芳基部分任选取代有1-4个各自独立选自以下的取代基：卤素、羟基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C2-C4烷氧基)-、-(C2-C4烷氧基)O-P(O)(OH)2、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(RIRII)2和C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-；
当s为1时，RC1和RC2各自独立地为-CH2-，且C与RC1和RC2一起形成连接基，其中C为-卤代(C1-C12烷基)-、任选取代的-C1-C12烷基-、任选取代的-C2-C12烯基-、任选取代的-C2-C12炔基-、任选取代的-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、任选取代的-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、任选取代的-C1-C6烷基-(C3-C6环烷基)-C1-C6烷基-、任选取代的-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、任选取代的-C1-C6烷基-(4-6元杂环烷基)-C1-C6烷基-、或任选取代的-C1-C6烷基-(5-6元杂芳基)-C1-C6烷基-,
其中所述任选取代的-C1-C12烷基-、任选取代的-C2-C12烯基-、任选取代的-C2-C12炔基-、任选取代的-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、任选取代的-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、任选取代的-C1-C6烷基-(C3-C6环烷基)-C1-C6烷基-、任选取代的-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、任选取代的-C1-C6烷基-(4-6元杂环烷基)-C1-C6烷基-、或任选取代的-C1-C6烷基-(5-6元杂芳基)-C1-C6烷基-的烷基部分任选取代有1或2个各自独立选自以下的取代基：卤素、卤代(C1-C4烷基)、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc和-NRdSO2Rc,
且
所述任选取代的-C1-C6烷基-(C3-C6环烷基)-C1-C6烷基-、任选取代的-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、任选取代的-C1-C6烷基-(4-6元杂环烷基)-C1-C6烷基-、或任选取代的-C1-C6烷基-(5-6元杂芳基)-C1-C6烷基-的C3-C6环烷基、苯基、4-6元杂环烷基、或5-6元杂芳基部分任选取代有1-4个各自独立选自以下的取代基：卤素、羟基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C2-C4烷氧基)-、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(OH)2、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(RIRII)2、和C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-；
R3和R5各自独立地为-CON(Rd)(Rf)，或R3和R5之一为-CON(Rd)(Rf)，且R3和R5中另一个为H、COOH或-CO2(Rc)；
R4和R6各自独立地选自H、卤素、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)-、羟基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1-C2烷基)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1-C2烷基)-N(Rh)(Rf)、任选取代的(C1-C6烷基)、任选取代的(C1-C6烷基)氧基-、任选取代的(C1-C6烷基)氨基-、和任选取代的(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)氨基-，
其中所述任选取代的(C1-C6烷基)、任选取代的(C1-C6烷基)氧基-、任选取代的(C1-C6烷基)氨基-和任选取代的(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)氨基-的(C1-C6烷基)任选取代有1-4个各自独立选自以下的取代基：-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环烷基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基、5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基任选取代有1-4个各自独立选自以下的取代基：卤素、羟基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、羟基-(C1-C4烷基)-、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(OH)2、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(RIRII)2、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C2-C4烷氧基)-、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(OH)2、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(RIRII)2，C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)和-CO2Rd；
R14为任选取代的C1-C4烷基，其中所述任选取代的C1-C4烷基任选取代有选自以下的取代基：-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd和-OCONRcRd；
R16为H、卤素或C1-C4烷基；
R15和R17各自独立地为H、环丙基、或C1-C4烷基；
Ra为H、-Rc、-CORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、或-SO2NRcRd；
各个Rb独立地为C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(OH)2、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(RIRII)2、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-N(Re)(Rf)、-(C1-C4烷基)-O-CO(C1-C4烷基)、或-(C1-C4烷基)-CO-O-(C1-C4烷基)；
各个Rc独立地为C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(OH)2、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(RIRII)2、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-N(Re)(Rf)、-(C1-C4烷基)-O-CO(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-CO-O-(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的4-6元杂环烷基、任选取代的5-6元杂芳基、任选取代的9-10元杂芳基、任选取代的-C1-C4烷基-C3-C6环烷基、任选取代的-C1-C4烷基-苯基、任选取代的-C1-C4烷基-4-6元杂环烷基、任选取代的-C1-C4烷基-5-6元杂芳基、或任选取代的-C1-C4烷基-9-10元杂芳基，
其中所述取代的C3-C6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的4-6元杂环烷基、任选取代的5-6元杂芳基、任选取代的9-10元杂芳基、任选取代的-C1-C4烷基-C3-C6环烷基、任选取代的-C1-C4烷基-苯基、任选取代的-C1-C4烷基-4-6元杂环烷基、任选取代的-C1-C4烷基-5-6元杂芳基、或任选取代的-C1-C4烷基-9-10元杂芳基的C3-C6环烷基、苯基、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或任选取代的9-10元杂芳基部分任选取代有1-4个各自独立选自以下的取代基：卤素、羟基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、氨基、-(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、-C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C2-C4烷氧基)-、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(OH)2、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(RIRII)2、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)和-CO2Rd；
各个Rd独立地为H或C1-C4烷基；
各个Re独立地为H、C1-C4烷基、-CO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)NH2、-(C1-C4烷基)C1-C4烷氧基、-CO-(任选取代的5-6元杂环烷基)、-CO(C1-C4烷基)-(任选取代的5-6元杂环烷基)、-CO(任选取代的5-6元杂芳基)、-CO(C1-C4烷基)-(任选取代的5-6元杂芳基)，
其中所述任选取代的5-6元杂环烷基或任选取代的5-6元杂芳基任选取代有1-4个各自独立选自以下的取代基：卤素、羟基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C2-C4烷氧基)-、-(C2-C4烷氧基)O-P(O)(OH)2、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(RIRII)2、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)和-CO2Rd；
各个Rf独立地为H或C1-C4烷基；
Rg和Rh各自独立地为H或C1-C4烷基，或Rg和Rh与连接它们的一个或多个原子一起形成5-6元环；
且RI和RII的每次出现独立地为(C1-C6烷基)氧基-；
或其药学上可接受的盐。


18.权利要求1至17任一项所述的方法，其中所述STING激动剂或其药学上可接受的盐具有式(I)的结构



其中:
q为0或1；
r为0或1；
s为0或1；
其中q+r+s＝1或2；
当q为0时，RA1和RA2各自独立地为H、卤素、羟基、-N(Re)(Rf)、-CO2Rf、-N(Rf)CORb、-N(Rg)SO2(C1-C4烷基)-N(Re)(Rf)、-N(Rg)CO(C1-C4烷基)-N(Rh)(Rf)、任选取代的(C1-C6烷基)、任选取代的(C1-C6烷基)氧基-、任选取代的(C1-C6烷基)氨基-、和任选取代的(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)氨基-，
其中所述任选取代的(C1-C6烷基)、任选取代的(C1-C6烷基)氧基-、任选取代的(C1-C6烷基)氨基-和任选取代的(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)氨基-的(C1-C6烷基)任选取代有1-4个各自独立选自以下的取代基：羟基、C1-C4烷氧基-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环烷基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基、5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基任选取代有1-4个各自独立选自以下的取代基：卤素、羟基、氨基、(C1-C6烷基)氨基-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基-、卤代(C1-C6烷基)、羟基-(C1-C4烷基)-、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C2-C4烷氧基)-、和C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-；
当r为0时，RB1和RB2各自独立地为H、任选取代的C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷基)、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的4-6元杂环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂芳基、或任选取代的9-10元杂芳基,
其中所述任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的4-6元杂环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂芳基、或任选取代的9-10元杂芳基任选取代有1-4个各自独立选自以下的取代基：卤素、硝基、-Rc、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc和-NRdSO2Rc；
当s为0时，RC1为H、卤素或C1-C4烷基，且RC2为任选取代的C1-C4烷基，其中所述任选取代的C1-C4烷基任选取代有选自以下的取代基：-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd和-OCONRcRd；
当q为1时，RA1和RA2各自独立地为-CH2-、-NRe-或-O-，且A与RA1和RA2一起形成连接基，其中A为-卤代(C1-C12烷基)-、任选取代的-C1-C12烷基-、任选取代的-C2-C12烯基-、任选取代的-C2-C12炔基-、任选取代的-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、任选取代的-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、任选取代的-C1-C6烷基-(C3-C6环烷基)-C1-C6烷基-、任选取代的-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、任选取代的-C1-C6烷基-(4-6元杂环烷基)-C1-C6烷基-、或任选取代的-C1-C6烷基-(5-6元杂芳基)-C1-C6烷基-,
其中所述任选取代的-C1-C12烷基-、任选取代的-C2-C12烯基-、任选取代的-C2-C12炔基-、任选取代的-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、任选取代的-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、任选取代的-C1-C6烷基-(C3-C6环烷基)-C1-C6烷基-、任选取代的-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、任选取代的-C1-C6烷基-(4-6元杂环烷基)-C1-C6烷基-、或任选取代的-C1-C6烷基-(5-6元杂芳基)-C1-C6烷基-的烷基部分任选取代有1-4个各自独立选自以下的取代基：卤素、卤代(C1-C4烷基)、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc和-NRdSO2Rc，
且
所述任选取代的-C1-C6烷基-(C3-C6环烷基)-C1-C6烷基-、任选取代的-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、任选取代的-C1-C6烷基-(4-6元杂环烷基)-C1-C6烷基-、或任选取代的-C1-C6烷基-(5-6元杂芳基)-C1-C6烷基-的C3-C6环烷基、苯基、4-6元杂环烷基、或5-6元杂芳基部分任选取代有1-4个各自独立选自以下的取代基：卤素、羟基、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C2-C4烷氧基)-、和C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-；
当r为1时，RB1和RB2各自独立地为-CH2-，且B与RB1和RB2一起形成连接基，其中B为键或B为-卤代(C1-C10烷基)-、任选取代的-C1-C10烷基-、任选取代的-C2-C10烯基-、任选取代的-C2-C10炔基-、任选取代的-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、任选取代的-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的4-6元杂环烷基、任选取代的5-6元杂芳基、任选取...

【专利技术属性】
技术研发人员：GS佩西里迪斯，JM拉曼朱卢，JL特兰，J杨，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB