4-(苯并噻唑-2-基)芳胺类化合物治疗胃癌的用途制造技术

本发明专利技术公开了一类4‑(苯并噻唑‑2‑基)芳胺类化合物治疗胃癌的用途，其为通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术发现了4‑(苯并噻唑‑2‑基)芳胺类化合物在疾病治疗方面的一种新的用途，为胃癌的治疗提供了一种潜在的药品。

The use of 4 - (benzothiazole-2-yl) aromatic amines in the treatment of gastric cancer

【技术实现步骤摘要】
4-(苯并噻唑-2-基)芳胺类化合物治疗胃癌的用途
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类4-(苯并噻唑-2-基)芳胺类化合物在治疗胃癌方面的用途。
技术介绍
在世界范围内，胃癌是第五大常见的癌症，也是第三大致死性癌症。2012年新增胃癌患者大于950,000人，新增因胃癌死亡病例约有720,000人，胃癌占全球癌症发病率的7％(IARC.AllCancers(excludingnon-melanomaskincancer)EstimatedIncidence,MortalityandPrevalenceWorldwidein2012)。虽然胃癌的全球发病率呈现下降趋势，但相较于西方，亚洲地区的发病率仍居高不下。中国的胃癌发病率居全球最高，有大于40％的胃癌新增病例都来自于中国。胃癌是中国的第二大致死性癌症(TorreLA,SiegelRL,WardEM,etal.GlobalCancerIncidenceandMortalityRatesandTrends-anUpdate.CancerEpidemiologyandPreventionBiomarkers,2016,25(1):16-27)。全球的胃癌患者达到5年生存期的约有30％；而70％的胃癌患者在确诊时，已发生癌症转移，这类患者的预后非常差，中位生存期在4个月(支持治疗)至12个月(联合细胞毒化疗)，且5年生存率极低(约5％)。胃癌的发病机制至今尚未完全阐明，主要认为胃癌发病与饮食习惯、幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,Hp)感染、遗传因素、血清胃蛋白酶原(PG)、代谢综合征、和心理压力等因素都有一定关联。而幽门螺旋杆菌可能是胃癌最大的诱发因素，大约有90％的新增非贲门胃癌病例与此相关(ChangM,ZhangJC,ZhouQ,etal.ResearchProgressofClinicalEpidemiologyofGastricCancer.ChineseJournalofGastroenterology&Hepatology,2017,26(9):966-969)。目前治疗胃癌的手段有限，手术切除仍是根治胃癌的唯一临床方法。对于早期胃癌，虽然术后原则上是无需接受化疗，但患者若出现以下情况，仍需进行化疗：(1)年龄小于40岁；(2)存在多个病灶；(3)病灶面积大于5cm2；(4)病理类型的恶性程度偏高(贺阿青，张成武.探讨胃癌的诊断及治疗.世界最新医学信息文摘,2018,18(14):55)。我国由于胃癌筛查体系尚不完善，胃癌早期诊断率低，所以多数患者确诊时已是处于进展期胃癌或晚期胃癌(AdvancedGastricCancer)，此时单纯手术治疗往往无法取得较好的疗效，且术后复发转移率较高，且有部分患者的肿瘤体积大，无法进行手术，须予以新辅助化疗，待肿瘤体积缩小，才可以进行手术。且有研究表明，对于进展期胃癌，联合手术不仅不能带来生存优势，对于部分患者的总生存期甚至低于单纯化疗(GastrectomyplusChemotherapyversusChemotherapyAloneforAdvancedGastricCancerwithSingleNon-curableFactor(REGATTA):aPhase3,RandomizedControlledTrial.LancetOncology,2016,17(3):309-318)。因此，以化疗为主的综合疗法是晚期胃癌患者的主要治疗手段，可改善患者预后，提高患者生活质量。大多数胃癌的化疗方案是基于至少有2种药物的联合使用，例如5-氟尿嘧啶和顺铂，或相关衍生化合物如卡培他滨和奥沙利铂。其他常用药物有紫杉醇、多西他赛、表柔比星和伊立替康。但这类均是细胞毒性化疗药物，其会导致相关全身系统性的毒性反应，包括骨髓抑制、感染风险加剧、疲劳、恶心和呕吐、脱发、食欲不振、腹泻，且常是剂量限制性的。近期靶向治疗方案已在临床上使用，如曲妥珠单抗(抗HER2抗体)和雷莫芦单抗(抗VEGFR2抗体)(李开春，李平.进展期胃癌治疗药物的选择.药学服务与研究,2018,18(1):1-5)。但是胃癌是一种由多个基因突变和表观遗传异常所驱动的高度异质性疾病，因此靶向药物开发滞后，且已有药物的靶向性差、灵敏度低。目前尚无国际公认的标准治疗方案可用于胃癌这种难治性疾病。胃癌已严重危害居民的健康，给家庭和社会造成沉重的负担，临床需求未得到满足。开发新的胃癌治疗方案，对于最终改善胃癌患者的预后和生活品质是至关重要的。本专利专利技术人MalcolmF.G.Stevens和TraceyD.Bradshaw所申请的美国专利(MalcolmF.G.Stevens，AndrewD.Westwell,Mei-SzeChua,etal.Substituted2-arylbenzazolecompoundsandtheiruseasantitumouragents.US6858633B1)公布了下式(II)化合物，并指出了这类化合物在癌症方面的用途，但其说明书内容主要针对的是乳腺癌，由于不同癌症之间发病机理和治疗途径基本上并不相同，而且大部分抗癌化合物仅对某些敏感癌症具有治疗作用。因此，该类化合物在其他癌症方面是否能起作用实际上仍然是未知的。本专利专利技术人史东方，TraceyD.Bradshaw和MalcolmF.G.Stevens已发表了关于苯并噻唑类化合物的合成及其体内外抗乳腺癌作用的文章(Dong-FangShi,TraceyD.Bradshaw,SamanthaWrigley,etal.AntitumorBenzothiazoles.3.Synthesisof2-(4-Aminophenyl)benzothiazolesandEvaluationofTheirActivitiesagainstBreastCancerCellLinesinvitroandinvivo.JournalofMedicinalChemistry,1996，39:3375-3384)；同时，本专利专利技术人史东方所申请的中国专利(史东方，傅长金，承曦等.用于治疗或预防乳腺癌的化合物.CN201610299350.1)公布了苯并硒唑-2-苯类化合物及其抗乳腺癌的药理活性。这两类化合物均对人乳腺癌细胞具有纳摩尔级别的抑制效果，其中苯并噻唑类化合物对ER+(MCF-7和BO细胞株)和ER-(MT-1和MT-3细胞株)的乳腺癌裸鼠移植瘤均表现出十分显著的抑瘤效果，但是这两类化合物对其他如前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、肺癌、肝癌、食管癌等肿瘤细胞株并无抑制活性。苯并噻唑的药效基团是十分重要的药物化学结构，构建在这种母核基础上的药物具有包括癌症在内的多种医学和临床领域的活性。但是至今未见有任何关于抗癌苯并噻唑类化合物对胃癌模型有作用的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是在现有技术的基础上，提供一类4-(苯并噻唑-2-基)芳胺类化合物在治疗胃癌方面的用途。本专利技术的目的可以通过以下措施达到：通式(I)所示的化合物或其药学上可本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防胃癌药物方面的应用，/n

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防胃癌药物方面的应用，



其中，
R1和R2分别独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基；
R3选自H、卤素、-OH、-CN、-C(＝O)NH2、取代的-C(＝O)NH2、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基；
R4选自H、D、卤素、-OH、-CN、-NH2、取代的-NH2、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基中的一种或两种；
R5选自H、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基或氨基酸残基；
n＝1或2；
R1、R2、R3或R4中的取代基选自D、卤素、-OH、C1-3烷基或C1-3烷氧基。


2.根据权利要求1所述的应用，其中，R1和R2分别独立地选自H、D、F、Cl、-CN、-CH3、-CF3、-OCF3或-OCHF2。


3.根据权利要求1所述的应用，其中，R1选自D、F、Cl、-CN、-CH3或-CF3，R2选自H。


4.根据权利要求1所述的应用，其中，R3选自F、Cl、Br、-CN、-C(＝O)NH2、-CH3、-CF3、-CH＝CH2、-C≡CH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCHF2或-OCF3。


5.根据权利要求1所述的应用，其中，R4选自H、D、卤素、-CN、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基中的一种或两种；R5选自H或氨基酸残基。


6.根据权利要求5所述的应用，其中，R4选自D、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CF3、-OCHF2或-OCF3；R5选自H或2,6-二氨基-己酰基。


7.根据权利要求1所述的应用...

【专利技术属性】
技术研发人员：布拉德肖·D·特蕾西，史蒂文斯·F·G·马尔科姆，张继虹，王玉玲，史东方，承曦，
申请(专利权)人：诺丁汉大学，昆明理工大学，江苏新元素医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB