用于治疗整合素相关疾病的氮杂环丁烷衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的能够作为α

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗整合素相关疾病的氮杂环丁烷衍生物


[0001]本专利技术涉及能够作为α
v
β6整合素拮抗剂的新型化合物、该新型化合物在治疗疾病中的用途、该新型化合物的制造方法以及为此用途包含该化合物的组合物。

技术介绍

[0002]整合素是由一组由α和β亚基形成的异二聚体糖蛋白复合物组成的细胞粘附受体。它们在信号转导通路中起作用。整合素通常与其他受体一起发挥作用，以控制细胞相互作用并与一系列配体(例如玻连蛋白和层粘连蛋白)协同作用。
[0003]已知整合素受体在一系列不同疾病的病因中发挥作用。比较特别的是RGD
‑
整合素(在其序列中含有精氨酸
‑
甘氨酸
‑
天冬氨酸基序)。例如，α
v
β3被称为重要的药物靶标，因为它的异常表达与血管生成、癌症和体内骨吸收抑制等疾病有关。
[0004]D.B.Whitman等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004,14,4411
‑
4415描述了有效的α
v
β3受体拮抗剂化合物，被认为可有效治疗骨质疏松症。同样，US 2018/0008583公开了一系列化合物，由于结合α
v
β3和α
v
β5整合素受体，这些化合物被认为可有效治疗各种癌症。WO2018/089355确定了一系列含氮杂环丁烷的化合物，用于治疗多种疾病，这些化合物是α
v
β1、α
v
β3、α
vr/>β5、α
v
β6和α
v
β8整合素中任意整合素的疑似拮抗剂。此外，WO2015/048819公开了一系列与α
v
β1有效结合的化合物，这些化合物可被认为可有效治疗各种形式的纤维化方面。然而，化合物与不同受体的结合亲和力在化合物之间可能差异很大。此外，有效结合一种受体的化合物不一定能有效结合另一种受体。
[0005]过去曾尝试靶向这些整合素，以加强疾病治疗。例如，WO2016/046230公开了适合靶向这些蛋白质的各种化合物。此外，WO2016/04624、WO2014/154725和WO2016/046225也示出类似的结果。
[0006]然而，尽管做出了这些努力，但仍然需要新型的替代化合物，其能够为各种整合素调控的疾病提供有效的治疗和/或在治疗一系列已知疾病中提供改进的疗效。
[0007]本专利技术旨在克服或至少改善这一问题。

技术实现思路

[0008]在本专利技术的第一方面，提供了一种式(I)的化合物：
其中，R1选自：R
1a
、
‑
C(O)R
1a
、
‑
C(O)OR
1a
‑
C(O)NHR
1a
、
‑
C(O)N(R
1a
)2、
‑
SO2R
1a
，其中R
1a
各自独立地选自：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，其中每一种均能够被可选地取代；R2选自：氢、卤素或可选地取代的烷基；R
2a
各自独立地选自：氢或可选地取代的烷基；R3选自：氢或可选地取代的烷基；R4为羟基；Ar1为可选地取代的杂芳基或双环杂芳基；以及，L为接头。还设想了该化合物的药学上可接受的盐。
[0009]专利技术人发现式(I)化合物在与α
v
β6受体结合方面特别有效。在不受理论束缚的情况下，假设四元环结构的刚度在这些化合物的观察到的功效中起着重要作用。
[0010]术语“烷基”旨在采用其在本领域的通常含义。特别地，烷基可以是可选地取代的，并且可以是C1至C
12
烷基基团，其中一个或多个氢可以用卤素取代，例如氟或氯(通常是氟)，以形成例如单卤代或二卤代烷基，例如
–
CHF2。通常，烷基基团的长度在C1至C
10
范围内，更通常地在C1至C8范围内，甚至更通常地在C1至C7范围内，更通常地仍然在C1至C6范围内，通常在C1至C4范围内。烷基基团可以是环状的、支链的或直链的(尽管通常是直链的)基团，并且通常选自：甲基、乙基和丙基。类似地，术语“烷氧基”旨在采用其在本领域的通常含义。也就是说，如上所述的烷基基团，通过氧原子键合。术语“烷基烷氧基”意指附接到烷氧基基团(如上所述)的烷基基团(如上所述)。烷氧基可以附接到任意烷基碳上(尽管通常它附接到末端碳上)。烷基烷氧基中存在的烷基基团的长度通常在C1至C
10
的范围内；更通常地在C1至C8的范围内；更通常地在C1至C4的范围内；并且最通常地为C1或C2。
[0011]术语“烯基”旨在采用其在本领域的通常含义。特别地，烯基基团可以是如上所述定义的烷基基团，包含一个或多个碳
‑
碳双键。通常，烯基基团将包含一个双键。有时烯基基团会包括两个或三个双键。
[0012]术语“炔基”旨在采用其在本领域的通常含义。特别地，炔基基团可以是如上所述的烷基基团，包含一个或多个碳
‑
碳三键。通常，炔基基团将包含一个三键。有时炔基基团会包括两个或三个三键。
[0013]术语“芳基”旨在采用其在本领域的通常含义。通常，环结构将是全芳香族结构。该术语还旨在涵盖包含两个或多个环的稠环结构。这样，可能包括由两个、三个、四个、五个或六个环组成的稠环。芳基稠环结构可含有与至少一个芳香族环或部分芳香族环组合的非芳香族环。这些环可以从三元到八元环中选择。通常，这些环将从四元、五元、六元和七元环中
选择。甚至更通常地是，这些环将是五元或六元环。通常，芳基基团将包括至少一个六元环。如上所述，芳基基团可以包括一个或多个可选地取代基。作为一个或多个氢原子的替代品的通常取代基包括，但不限于：卤素(如氯和氟，通常是氟)、羟基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、羧酸、胺、酰胺、氰基、磺酰基(例如SO2Me)或其组合。对取代基的数量没有特别的限制，但通常每个环会有四个或更少的取代基，更通常地是每个环具有三个或更少的取代基，甚至更通常地是每个环具有两个或更少的取代基。通常，每个环仅存在一个取代基。
[0014]术语“杂芳基”旨在采用其在本领域的通常含义。特别地，它指的是如上所述的芳基基团，其中一个或多个环碳被杂原子取代，通常选自：氮、硫或其组合。通常，杂原子将选自氮、氧或其组合；最通常地，杂原子是氮。通常每个环使用少于四个杂原子，更通常地使用两个或更少的杂原子。大多数杂芳基取代基含有两个杂原子。
[0015]术语“烷基芳香基”旨在采用其在本领域的通常含义。特别是，可以指如上所述的烷基基团，其同样共价键合到如上所述的芳基基团。芳基基团可以键合到任何烷基碳上，但通常它与末端碳键合。类似地，术语“烷基杂芳基”旨在采用其在本领域的通常含义。特别是，可以指如上所述的烷基基团，其同样共价键合到本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：其中，R1选自：R
1a
、
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C(O)R
1a
、
‑
C(O)OR
1a
‑
C(O)NHR
1a
、
‑
C(O)N(R
1a
)2、
‑
SO2R
1a
，其中R
1a
各自独立地选自：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，其中每一种均能够被可选地取代；R2选自：氢、卤素、可选地取代的烷基或可选地取代的烷氧基；R
2a
各自独立地选自：氢、卤素、可选地取代的烷基或可选地取代的烷氧基；R3选自：氢、可选地取代的烷基或可选地取代的烷氧基；R4为羟基；Ar1为可选地取代的杂芳基或双环杂芳基；以及L为接头；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述接头选自式(II)至(VIII)中的任意一项：
其中，Het是一种4、5、6或7元饱和杂环，含有通过N或C连接的N、O、S或C，通常选自：氮杂环丁
烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、高吗啉、高哌嗪、氮杂环庚烷；R2如上所述；R5、R6和R7各自独立地选自：氢、可选地取代的烷基或可选地取代的烷氧基；l、m、n和p各自独立地为0到10内的整数；用“*”和“**”标记的位置分别代表所述接头的左侧和右侧；以及在式(VIII)中，所述芳基或杂芳基能够被取代。3.根据权利要求2所述的化合物，其中，所述接头的结构如式(II)、(V)或(VII)所示。4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，Ar1为式(IXa)至(IXj)中任意一项所示的基团：其中，X1和X2各自独立地为供体原子，通常是氮；*表示Ar1和上述接头之间的可能连接点；环A至D各自独立为芳香杂环或非芳香杂环，条件是至少有一个环是芳香环；R9和R
10
各自独立地选自：氢、卤素、可选地取代的烷基、可选地取代的烷氧基、可选地取代的烯基、可选地取代的炔基、可选地取代的芳基、可选地取代的烷基烷氧基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的烷基芳基或可选地取代的烷基杂芳基，或其组合。5.根据权利要求4所述的化合物，其中，Ar1选自式(Xa)至(Xr)所示基团中的一个基团：
其中，R8选自：氢或可选地取代的烷基；以及R9和R
10
各自独立地选自：氢、卤素、可选地取代的烷基、可选地取代的烷氧基、可选地取
代的烯基、可选地取代的炔基、可选地取代的芳基、可选地取代的烷基烷氧基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的烷基芳基或可选地取代的烷基杂芳基，或其组合。6.根据权利要求4所述的化合物，其中，Ar1为式(XIa)至(XIc)所示的基团；其中R8选自：氢或可选地取代的烷基；以及R9和R
10
各自独立地选自：氢、卤素、可选地取代的烷基、可选地取代的烷氧基、可选地取代的烯基、可选地取代的炔基、可选地取代的芳基、可选地取代的烷基烷氧基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的烷基芳基或可选地取代的烷基杂芳基，或其组合。7.根据前述权利要求中任一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯，
申请(专利权)人：诺丁汉大学，
类型：发明
国别省市：