用于调节剪接的方法和组合物技术

本文描述了调节基因编码的mRNA(例如前mRNA)的剪接的小分子剪接调节剂化合物，以及使用小分子剪接调节剂化合物调节剪接和治疗疾病和病症的方法。

Method and composition for adjusting splicing

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于调节剪接的方法和组合物交叉引用本申请要求于2017年8月4日提交的美国临时申请号62/541,202；于2017年9月25日提交的美国临时申请号62/562,927；以及于2017年9月25日提交的美国临时申请号62/562,948的优先权，其各自的全部内容通过引用并入本文。
技术介绍
人类基因组中的大多数蛋白质编码基因由被内含子(非编码区)分开的多个外显子(编码区)组成。基因表达产生单一前体信使RNA(前mRNA)。内含子序列随后通过称为剪接的过程自所述前mRNA去除，这导致成熟的信使RNA(mRNA)。通过包含不同的外显子组合，选择性剪接产生了编码不同蛋白质同工型的多个mRNA。剪接体(多种蛋白质和核糖核蛋白的细胞内复合物)催化剪接。目前用于指导和控制mRNA表达的治疗方法需要诸如基因治疗、基因组编辑或多种寡核苷酸技术(反义，RNAi等)的方法。基因治疗和基因组编辑通过影响DNA编码并由此改变mRNA表达而在mRNA转录的上游起作用。寡核苷酸通过规范的碱基/碱基杂交调节RNA的作用。这种方法的吸引力在于寡核苷酸的基本药效团的设计，其可以通过与靶序列对象的已知碱基配对而以直接的方式定义。这些治疗方式中的每一种都面临着巨大的技术、临床和监管挑战。寡核苷酸作为治疗剂(例如反义，RNAi)的一些局限性包括不利的药代动力学、口服生物利用度不足和血脑屏障穿透不足，后者阻止在胃肠外药物施用后递送至脑或脊髓用于治疗疾病(例如神经疾病，脑癌)。此外，如果没有复杂的递送系统(如脂质纳米颗粒)，则寡核苷酸不能有效地吸收到实体瘤中。此外，吸收到细胞和组织中的大多数寡核苷酸保留在非功能性区室(例如内体)中，无法进入靶标所位于的细胞质和/或细胞核。此外，为了退火至靶标，寡核苷酸疗法需要接近靶标的互补碱基对。该方法假定前mRNA序列作为RNA的线性链存在于细胞中。然而，前mRNA很少是线性的；它具有复杂的二级和三级结构。此外，顺式作用元件(例如蛋白质结合元件)和反式作用因子(例如剪接复合物组分)可以产生另外的二维和三维复杂性(例如，通过与前mRNA结合)。这些特征可能是寡核苷酸疗法的效力和功效限制。
技术实现思路
本文所述的新型小分子剪接调节剂(SMSM)没有上述限制，也没有极大地限制寡核苷酸治疗的结构和空间障碍(例如，通过阻断与前mRNA靶标的杂交)。小分子对于揭示许多细胞过程(包括DNA复制/转录和翻译)的机制/调控和功能至关重要。尽管最近的几篇报道描述了对小分子剪接效应子的筛选，但仅鉴定了少量的组成型或替代性剪接调节剂，许多小分子抑制剂缺乏特异性、缺乏选择性、缺乏效力、展示毒性或口服不可用。用小分子调节剂靶向RNA转录组代表了一种未开发的治疗方法以治疗多种RNA介导的疾病。因此，仍然需要开发用作治疗剂的小分子RNA调节剂。在本领域中需要剪接或剪接依赖性过程的新型调节剂。本文提供了满足该需求的小分子剪接调节剂及其用途。本文提供的是具有式(IV)结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中，每个A独立地为N或CRA；每个RA独立地选自H，D，卤素，-CN，-OH，-OR1，＝O，＝N-OR1，-SR1，-S(＝O)R1，-S(＝O)2R1，-N(R1)2，-NR1S(＝O)(＝NR1)R2，-NR1S(＝O)2R2，-S(＝O)2N(R1)2，-C(＝O)R1，-OC(＝O)R1，-C(＝O)OR1，-OC(＝O)OR1，-C(＝O)N(R1)2，-OC(＝O)N(R1)2，-NR1C(＝O)R1，-P(＝O)(R2)2，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C1-C6卤代烷基，取代或未取代的C1-C6杂烷基，取代或未取代的C3-C8环烷基，取代或未取代的C2-C7杂环烷基，取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的单环杂芳基；环Q为单环芳基，双环芳基，单环杂芳基或稠合双环杂芳基；X为-O-，-NR3-，-CR4R5-，-C(＝O)-，-C(＝CR22)-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，或-S(＝O)(＝NR1)-；每个R1独立地为H，D，取代或未取代的C1-C6烷基，-CD3，取代或未取代的C1-C6卤代烷基，取代或未取代的C1-C6杂烷基，取代或未取代的C3-C8环烷基，取代或未取代的C2-C7杂环烷基，取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；每个R2独立地为H，D，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C1-C6卤代烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的单环杂芳基，-OR1，-N(R1)2，-CH2OR1，-C(＝O)OR1，-OC(＝O)R1，-C(＝O)N(R1)2，或-NR1C(＝O)R1；R3为-OR1，-N(R1)2，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C1-C6卤代烷基，取代或未取代的C1-C6杂烷基，取代或未取代的C3-C8环烷基，或者取代或未取代的C2-C7杂环烷基；R4为H，D，F，-CN，-OR1，-SR1，-N(R1)2，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C1-C6卤代烷基，取代或未取代的C1-C6杂烷基，取代或未取代的C1-C6亚烷基-OR1，取代或未取代的C3-C8环烷基，取代或未取代的C2-C7杂环烷基，取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；R5为H，D，F，-CN，-OR1，-SR1，-N(R1)2，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C1-C6卤代烷基，取代或未取代的C1-C6杂烷基，取代或未取代的C1-C6亚烷基-OR1，取代或未取代的C3-C8环烷基，取代或未取代的C2-C7杂环烷基，取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；或者R4和R5与它们所连接的碳原子组合形成取代或未取代的C3-8环烷基或者取代或未取代的C2-7杂环烷基；Z为CR2；且R2独立地为H，D，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C1-C6卤代烷基或-CH2OR1；W为取代或未取代的C1-C4亚烷基，取代或未取代的C2-C4亚烯基，或者取代或未取代的C1-C4杂亚烷基；R选自H，取代或未取代的C1-6烷基，取代或未取代的C1-6氟代烷基，取代或未取代的C1-C6杂烷基，取代或未取代的C3-C8环烷基，取代或未取代的C2-C7杂环烷基，取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基，其中烷基任选地取代有羟基，氨基，取代或未取代的单-C1-6烷基氨基，或者取代或未取代的二-C1-6烷基氨基；R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17和R18各自独立地选自：H，F，OR1，取代或未取代的C1-6烷基，取代或未取代的C1-6氟代烷基，取代或未取代的C1-C6杂烷基，其中烷基任选地取代有羟基，氨基，甲氧基，取代或未取代的单-C1-6烷基氨基或者取代或未取代的二-C1-6烷基氨基；R11和R13，组合形成取代或未取代的C1-3亚烷基或者取代或未取代的C1-3杂亚烷基；或者R11和R15，组合形成取代或未取代的C1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式(IV)结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170804 US 62/541,202;20170925 US 62/562,927;20171.具有式(IV)结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：



其中，
每个A独立地为N或CRA；
每个RA独立地选自H，D，卤素，-CN，-OH，-OR1，＝O，＝N-OR1，-SR1，-S(＝O)R1，-S(＝O)2R1，-N(R1)2，-NR1S(＝O)(＝NR1)R2，-NR1S(＝O)2R2，-S(＝O)2N(R1)2，-C(＝O)R1，-OC(＝O)R1，-C(＝O)OR1，-OC(＝O)OR1，-C(＝O)N(R1)2，-OC(＝O)N(R1)2，-NR1C(＝O)R1，-P(＝O)(R2)2，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C1-C6卤代烷基，取代或未取代的C1-C6杂烷基，取代或未取代的C3-C8环烷基，取代或未取代的C2-C7杂环烷基，取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的单环杂芳基；
环Q为单环芳基，双环芳基，单环杂芳基或稠合双环杂芳基；
X为-O-，-NR3-，-CR4R5-，-C(＝O)-，-C(＝CR22)-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，或-S(＝O)(＝NR1)-；
每个R1独立地为H，D，取代或未取代的C1-C6烷基，-CD3，取代或未取代的C1-C6卤代烷基，取代或未取代的C1-C6杂烷基，取代或未取代的C3-C8环烷基，取代或未取代的C2-C7杂环烷基，取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；
每个R2独立地为H，D，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C1-C6卤代烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的单环杂芳基，-OR1，-N(R1)2，-CH2OR1，-C(＝O)OR1，-OC(＝O)R1，-C(＝O)N(R1)2，或-NR1C(＝O)R1；
R3为-OR1，-N(R1)2，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C1-C6卤代烷基，取代或未取代的C1-C6杂烷基，取代或未取代的C3-C8环烷基，或者取代或未取代的C2-C7杂环烷基；
R4为H，D，F，-CN，-OR1，-SR1，-N(R1)2，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C1-C6卤代烷基，取代或未取代的C1-C6杂烷基，取代或未取代的C1-C6亚烷基-OR1，取代或未取代的C3-C8环烷基，取代或未取代的C2-C7杂环烷基，取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；
R5为H，D，F，-CN，-OR1，-SR1，-N(R1)2，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C1-C6卤代烷基，取代或未取代的C1-C6杂烷基，取代或未取代的C1-C6亚烷基-OR1，取代或未取代的C3-C8环烷基，取代或未取代的C2-C7杂环烷基，取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；或者
R4和R5与它们所连接的碳原子组合形成取代或未取代的C3-8环烷基或者取代或未取代的C2-7杂环烷基；
Z为CR2；且R2独立地为H，D，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C1-C6卤代烷基或-CH2OR1；
W为取代或未取代的C1-C4亚烷基，取代或未取代的C2-C4亚烯基，或者取代或未取代的C1-C4杂亚烷基；
R选自H，取代或未取代的C1-6烷基，取代或未取代的C1-6氟代烷基，取代或未取代的C1-C6杂烷基，取代或未取代的C3-C8环烷基，取代或未取代的C2-C7杂环烷基，取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基，其中烷基任选地取代有羟基，氨基，取代或未取代的单-C1-6烷基氨基，或者取代或未取代的二-C1-6烷基氨基；
R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17和R18各自独立地选自：H，F，OR1，取代或未取代的C1-6烷基，取代或未取代的C1-6氟代烷基，取代或未取代的C1-C6杂烷基，其中烷基任选地取代有羟基，氨基，甲氧基，取代或未取代的单-C1-6烷基氨基或者取代或未取代的二-C1-6烷基氨基；
R11和R13组合形成取代或未取代的C1-3亚烷基或者取代或未取代的C1-3杂亚烷基；或者
R11和R15组合形成取代或未取代的C1-3亚烷基；或者
R16和R17组合形成取代或未取代的C1-3亚烷基；或者
R13和R14与它们所连接的碳原子组合形成螺环C3-8环烷基；或者
R17和R2组合形成取代或未取代的C1-3亚烷基；或者
当X为-NR3-时，则R3和R2任选地与它们所连接的中间原子一起形成4，5或6-元环；或者
当X为-NR3-，则R3和R16任选地与它们所连接的中间原子一起形成4，5或6-元环；
a和b各自独立地选自0，1，2或3；
c和d各自独立地选自1，2，3或4；并且
其中式(IV)化合物具有至少80％的立体化学纯度。


2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为取代或未取代的C1-C4亚烷基。


3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为


4.权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为


5.权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，-NR3-，-S-，-CR4R5-，-C(＝O)-或-C(＝CR22)-。


6.权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，-NR3-或-C(＝O)-。


7.权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为取代或未取代的芳基。


8.权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为经以下取代的2-羟基-苯基：
0、1、2或3个独立选自以下的取代基：C1-6烷基，氧代，肟，羟基，卤代-C1-6烷基，二卤代-C1-6烷基，三卤代-C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C3-7环烷基，卤代-C1-6烷氧基，二卤代-C1-6烷氧基，三卤代-C1-6烷氧基，羟基，氰基，卤素，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，芳基，杂芳基，羟基取代的C1-6烷基，芳基取代的C1-6烷氧基，氨基，-C(＝O)NH-C1-6烷基-杂芳基，-NHC(＝O)-C1-6烷基杂芳基，C1-6烷基-C(＝O)NH-杂芳基，C1-6烷基-NHC(＝O)-杂芳基，C3-7环烷基，5-7元环烯基或含有1或2个独立选自S、O和N的杂原子的5、6或9元杂环，
其中两个C1-6烷基可以与它们所键合的原子组合以形成5-6元环；
其中杂芳基具有5、6、9或10个环原子，1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，并经0、1或2个独立选自以下的取代基取代：氧代，羟基，硝基，卤素，C1-6烷基，C1-6烯基，C1-6烷氧基，C3-7环烷基，C1-6烷基-OH，三卤代-C1-6烷基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，-C(＝O)NH2，-NH2，-NO2，羟基-C1-6烷基氨基，羟基-C1-6烷基，4-7元杂环-C1-6烷基，氨基-C1-6烷基，单-C1-6烷基氨基-C1-6烷基和二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基。


9.权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
环Q为其中环P为芳基或杂芳基。


10.权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
环Q为其中环P为芳基或杂芳基。


11.权利要求9或10所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环P为选自以下的杂芳基：


其中每个RB独立地选自氰基，卤素，羟基，取代或未取代的C1-6烷基，-OCH3，-OCD3，取代或未取代的C2-6烯基，取代或未取代的C2-6炔基，取代或未取代的C1-6烷氧基，取代或未取代的C3-7环烷基，取代或未取代的C2-8杂环烷基，杂芳基，取代或未取代的杂环烷基-C1-6烷基，取代或未取代的C1-6烷基-芳基，取代或未取代的C1-6烷基-杂环烷基，取代或未取代的C1-6烷基-杂芳基，取代或未取代的C1-6烷氧基-芳基，取代或未取代的C1-6烷氧基-杂环烷基，取代或未取代的C1-6烷氧基-杂芳基，和羟基取代的C1-6烷氧基，C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基；并且m为0，1，2或3。


12.权利要求9或10所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环P为选自以下的杂芳基：





13.权利要求9或10所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环P为选自以下的杂芳基：






14.权利要求9或10所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环P为选自以下的杂芳基：





15.权利要求9或10所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环P为选自以下的杂芳基：





16.权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为2-萘基，其任选在3位取代有羟基，并另外取代有0、1或2个选自以下的取代基：羟基，氰基，卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6烷氧基，其中所述烷氧基是未取代的或取代有羟基，C1-6烷氧基，氨基，-NHC(＝O)-C1-6烷基，-NHC(＝O)-C1-6烷基，C1-6亚烷基-4-7元杂环，4-7元杂环，单-C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基。


17.权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为


18.权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为并且每个R6独立地为H，-OR1，-N(R1)2，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C1-C6卤代烷基，取代或未取代的C1-C6杂烷基，取代或未取代的C3-C8环烷基，取代或未取代的C2-C7杂环烷基，取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；或者两个R6与它们所连接的N原子一起以形成取代或未取代的C2-C6杂环烷基。在一些实施方式中，每个R6独立地为H，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C1-C6杂烷基，或者取代或未取代的C3-C8环烷基。在一些实施方式中，每个R6独立地为H，取代或未取代的C1-C4烷基，或者取代或未取代的C3-C6环烷基。


19.权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为单环杂芳基或稠合双环杂芳基。


20.权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为具有1-4个环氮原子的5或6元单环杂芳基，并且其取代有苯基或具有5或6个环原子，1或2个独立选自N、O和S的杂原子的杂芳基，并且其经0、1或2个独立选自以下的取代基取代：氰基，C1-6烷基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羟基-C1-6烷基氨基，羟基-C1-6烷基，氨基-C1-6烷基和单-C1-6烷基氨基-C1-6烷基，和二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基。


21.权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为具有8至10个环原子，1、2或3个独立选自N、O和S的环杂原子的稠合双环杂芳基，并且其经0、1或2个独立选自以下的取代基取代：氰基，肟，卤素，羟基，C1-6烷基，C24烯基，C24炔基，C1-6烷氧基，羟基取代的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基。


22.权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为选自以下的单环杂环：





23.权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
环Q为6-5稠合杂芳基，6-6稠合杂芳基，5-6稠合杂芳基，5-5稠合杂芳基，7-5稠合杂芳基或5-7稠合杂芳基。


24.权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为6-5稠合杂芳基，6-6稠合杂芳基或5-6稠合杂芳基，其选自以下：






25.权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为并且每个R6独立地为H，-OR1，-N(R1)2，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C1-C6卤代烷基，取代或未取代的C1-C6杂烷基，取代或未取代的C3-C8环烷基，取代或未取代的C2-C7杂环烷基，取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；或者两个R6与它们所连接的N原子一起以形成取代或未取代的C2-C6杂环烷基。在一些实施方式中，每个R6独立地为H，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C1-C6杂烷基，或者取代或未取代的C3-C8环烷基。在一些实施方式中，每个R6独立地为H，取代或未取代的C1-C4烷基，或者取代或未取代的C3-C6环烷基。


26.权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中X为-NR3-。


27.权利要求26所述的化合物，其中R3为-OR1，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C1-C6卤代烷基，取代或未取代的C1-C6杂烷基，或者取代或未取代的C3-C8环烷基。


28.权利要求26所述的化合物，其中R3为选自以下的C3-C8环烷基：环丙基，环丁基，环戊基或环己基。


29.权利要求28所述的化合物，其中R3为环丙基。


30.权利要求26所述的化合物，其中R3为选自环戊烯基或环己烯基的C3-C8环烷基。


31.权利要求26所述的化合物，其中R3为-CH3或-CF3。


32.权利要求26所述的化合物，其中R3为-CD3。


33.权利要求26所述的化合物，其中R3为-OCH3，-OCH2CH3，-OCH2CH2OH或-OCH2CH2OCH3。


34.权利要求26所述的化合物，其中R3为-OCD3。


35.权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中

为其中p为1，2或3。


36.权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R为H；R15和R18为H；且p为2或3。


37.权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R为H；R15和R18为H；且p为2。


38.权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R为H；R15和R18为H；且p为3。


39.权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R为H；R15和R18为CH3；且p为2或3。


40.权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R为H；R15和R18为CH3；且p为2。


41.权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R为H；R15和R18为CH3；且p为3。


42.权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中

为其中
R19为H，D，-CN，-OH，-OR1，-SR1，-S(＝O)R1，-S(＝O)2R1，-CH2-N(R1)2，-S(＝O)2N(R1)2，-C(＝O)R1，-CO2R1，-C(＝O)N(R1)2，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C1-C6卤代烷基，取代或未取代的C1-C6杂烷基，取代或未取代的C3-C8环烷基，或者取代或未取代的C2-C8杂环烷基。


43.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其为：
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,5S,8s)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,5S,8r)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,4R,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1S,4S,5S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3r,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3r,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,5S,7r)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,5S,7s)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,5S,7r)-1,5-二甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,5S,7s)-1,5-二甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,5S,7s)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,5S,7r)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-4-氟-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
6-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
3-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-7-甲氧基萘-2-醇；
6-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-羟基-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；
3-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-7-(氟甲氧基)萘-2-醇；
3-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-7-(二氟甲氧基)萘-2-醇；
2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-4-氟-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
4-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-2-氟-5-羟基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(2-(甲氧基-d3)吡啶-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1-(氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(4-氟-1H-咪唑-1-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯酚；
4-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-羟基-2-甲基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
4-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮；
4-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-1-甲基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-4-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
4-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-2-氟-5-羟基苯基)吡啶-2(1H)-酮；
5-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)-2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯酚；
4-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-1-(氟甲基)吡啶-2(1H)-酮；
6-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-羟基-N-甲基苯并呋喃-2-羧酰胺；
2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(2-氟-6-甲氧基吡啶-4-基)苯酚；
4-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-6-氟吡啶-2-醇；
2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(6-甲氧基哒嗪-4-基)苯酚；
5-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-6-羟基-N-甲基苯并呋喃-2-羧酰胺；
4-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-2-氟-5-羟基苯基)-1-(氟甲基)吡啶-2(1H)-酮；
6-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮；
4-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈；
1-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-1H-咪唑-4-腈；
1-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-2-氟-5-羟基苯基)-1H-咪唑-4-腈；
6-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-2-氟-5-羟基苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮；
4-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)氰基吡啶；
1-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-1H-吡唑-4-腈；
2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(乙基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(乙基)氨基)哒嗪-3-基)-4-氟-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
1-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-1H-吡咯-3-腈；
5-(2,6-二氟吡啶-4-基)-2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(6-(甲氧基-d3)哒嗪-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-4-氟-5-(6-(甲氧基-d3)哒嗪-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(2-氟-6-(甲氧基-d3)吡啶-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-4-氟-5-(2-氟-6-(甲氧基-d3)吡啶-4-基)苯酚；
4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-醇；
4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-4'-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-醇；
2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(6-氟-5-甲氧基吡啶-3-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-4-氟-5-(6-甲氧基哒嗪-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基-d3)氨基)哒嗪-3-基)-4-氟-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-4-氟-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-咪唑-1-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-四唑-5-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(2-甲基噁唑-5-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(3-甲基异噁唑-5-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(5-甲基-2H-四唑-2-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)苯酚；
5-(4-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(6-甲基哒嗪-3-基)苯酚；
4-(4-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(4-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-咪唑-1-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-四唑-5-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(2-甲基噁唑-5-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(3-甲基异噁唑-5-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(5-甲基-2H-四唑-2-基)苯酚；
4-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
5-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-6-羟基-N-甲基苯并呋喃-2-羧酰胺；
2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)氧基)哒嗪-3-基)-4-氟-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
4-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-2-氟-5-羟基苯基)-1-(氟甲基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-2-氟-5-羟基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
6-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮；
2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(6-甲氧基哒嗪-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(6-(甲氧基-d3)哒嗪-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-4-氟-5-(6-(甲氧基-d3)哒嗪-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-4-氟-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-咪唑-1-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(2-甲基噁唑-5-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-4-氟-5-(2-甲基噁唑-5-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3r,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)氧基)哒嗪-3-基)-4-氟-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚；
5-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-2-(甲基-d3)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-2-(甲基-d3)哒嗪-3(2H)-酮；
4-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-1-(甲基-d3)吡啶-2(1H)-酮；
4-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-2-氟-5-羟基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-2-氟-5-羟基苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
2-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯酚；
4-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-1-(氟甲基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3’-甲氧基-4’-甲基-[1,1’-联苯基]-3-醇；
4-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)吡啶-2(1H)-酮；
6-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-羟基-N-甲基苯并呋喃-2-羧酰胺；
6-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-羟基-N,N-二甲基苯并呋喃-2-羧酰胺；
6-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-N-环丙基-5-羟基苯并呋喃-2-羧酰胺；
5-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-6-羟基-N-甲基苯并呋喃-2-羧酰胺；
5-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-6-羟基-N,N-二甲基苯并呋喃-2-羧酰胺；
5-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-N-环丙基-6-羟基苯并呋喃-2-羧酰胺；
6-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮；
2-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(环丙基((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(2-(甲基-d3)噁唑-5-基)苯酚；
2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-4-氟-5-(2-(甲基-d3)噁唑-5-基)苯酚；
4-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮；
4-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-2-氟-5-羟基苯基)吡啶-2(1H)-酮；和
5-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)-2-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚。


44.化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其为：
(6-(2-羟基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)哒嗪-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮；
2-(6-(哌啶-4-基巯基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)(6-(2-羟基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)哒嗪-3-基)甲酮；
2-(6-((6-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)(2-氟乙基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(6-(2-羟基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)哒嗪-3-基)甲酮；
2-(6-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(2-氟乙基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(八氢-1,6-萘啶-1(2H)-基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(甲氧基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(羟基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)甲基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
(6-(2-羟基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)哒嗪-3-基)(3,3,5,5-四甲基哌嗪-1-基)甲酮；
(6-(2-羟基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)哒嗪-3-基)(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)甲酮；
5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)硫基)哒嗪-3-基)苯酚；
2-(6-((2-甲氧基乙氧基)(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-亚基)甲基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)(三氟甲基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
2-(6-((2-氟乙基)(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
2-(6-((3-氟丙基)(2,2...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·卢奇欧，K·麦卡锡，W·黑尼，
申请(专利权)人：斯基霍克疗法公司，
类型：发明
国别省市：美国;US