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【技术实现步骤摘要】
技术介绍
1、人类基因组中的大多数蛋白质编码基因由被内含子(非编码区)分开的多个外显子(编码区)组成。基因表达产生单一前体信使rna(前mrna)。内含子序列随后通过称为剪接的过程从所述前mrna去除,这导致成熟的信使rna(mrna)。通过包含不同的外显子组合,选择性剪接产生了编码不同蛋白质同种型的多个mrna。剪接体(多种蛋白质和核糖核蛋白的细胞内复合物)催化剪接。
2、目前用于指导和控制mrna表达的治疗方法需要诸如基因疗法、基因组编辑或多种寡核苷酸技术(反义,rnai等)的方法。基因疗法和基因组编辑通过影响dna编码并由此改变mrna表达而在mrna转录的上游起作用。寡核苷酸通过规范的碱基/碱基杂交来调节rna的作用。这种方法的吸引力在于寡核苷酸的基本药效团的设计,其可以通过与靶序列对象的已知碱基配对而以直接的方式定义。这些治疗方式中的每一种都面临着巨大的技术、临床和监管挑战。寡核苷酸作为治疗剂(,例如反义,rnai)的一些局限性包括不利的药物动力学、口服生物利用度不足和血脑屏障穿透不足,后者阻止在胃肠外药物施用后递送至脑或脊髓用于治疗疾病(例如神经疾病,脑癌)。此外,如果没有复杂的递送系统(如脂质纳米颗粒),则寡核苷酸不能有效地吸收到实体瘤中。此外,吸收到细胞和组织中的大多数寡核苷酸保留在非功能性区室(例如内体)中,无法进入靶标所位于的细胞质和/或细胞核。
3、此外,为了退火至靶标,寡核苷酸疗法需要接近靶标的互补碱基对。该方法假定前mrna序列作为rna的线性链存在于细胞中。然而,前mrna很
技术实现思路
1、本文所述的新型小分子剪接调节剂(smsm)没有上述限制,也没有极大地限制寡核苷酸治疗的结构和空间障碍(例如,通过阻断与前mrna靶标的杂交)。小分子对于揭示许多细胞过程(包括dna复制/转录和翻译)的机制、调控和功能至关重要。尽管最近的若干篇报道描述了对小分子剪接效应子的筛选,但仅鉴定了少量的组成型或替代性剪接调节剂,许多小分子抑制剂缺乏特异性、缺乏选择性、缺乏效力、展示毒性或口服不可用。用小分子调节剂靶向rna转录组代表了一种未开发的治疗方法以治疗多种rna介导的疾病。因此,仍然需要开发用作治疗剂的小分子rna调节剂。在本领域中需要剪接或剪接依赖性过程的新型调节剂。本文提供了满足该需求的小分子剪接调节剂及其用途。
2、本文提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物:
3、
4、其中
5、e为–nr-、-o-、-s-、-s(=o)-、-s(=o)2-或-s(=o)(=nre)-;
6、ra为氢、氘、f、cl、–cn、–or1、–sr1、–s(=o)r1、–s(=o)2r1、取代或未取代的c1–c4烷基、取代或未取代的c1–c4卤代烷基、取代或未取代的c1–c4杂烷基、取代或未取代的c3–c4环烷基或取代或未取代的c2–c3杂环烷基;
7、re为氢、取代或未取代的c1-c3烷基、取代或未取代的c3–c6环烷基、取代或未取代的c2–c5杂环烷基、取代或未取代的c2-c3烯基或取代或未取代的c2-c3炔基;
8、环q为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;
9、x为–o-或-s-;
10、z为cr2;
11、w为取代或未取代的c1-c3亚烷基、取代或未取代的c2-c3亚烯基、取代或未取代的c1–c2杂亚烷基、取代或未取代的c3–c8环亚烷基或取代或未取代的c2–c7杂环亚烷基;
12、r为氢、取代或未取代的c1–c4烷基、取代或未取代的c1–c4氟代烷基、取代或未取代的c1–c4杂烷基、取代或未取代的c3–c6环烷基或取代或未取代的c2–c5杂环烷基;
13、每个r1独立地为氢、氘、取代或未取代的c1–c4烷基、–cd3、取代或未取代的c1–c4卤代烷基、取代或未取代的c1–c4杂烷基、取代或未取代的c3–c6环烷基、取代或未取代的c2–c5杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;
14、r2为氢、氘、取代或未取代的c1–c4烷基、–cd3或取代或未取代的c1–c4卤代烷基;
15、每个r11、r12、r13、r14、r16和r17独立地选自由以下组成的组:氢、氘、f、–or1、取代或未取代的c1–c4烷基、取代或未取代的c1–c4氟代烷基以及取代或未取代的c1–c4杂烷基;
16、r15和r18是相同的并且选自氢和氘;
17、a为0或1;
18、b为0;
19、c为1;并且
20、d为0或1。
21、本文提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物:
22、
23、其中
24、e为–nr-、-o-、-s-、-s(=o)-、-s(=o)2-或-s(=o)(=nre)-;
25、ra为氢、氘、f、cl、–cn、–or1、–sr1、–s(=o)r1、–s(=o)2r1、取代或未取代的c1–c4烷基、取代或未取代的c1–c4卤代烷基、取代或未取代的c1–c4杂烷基、取代或未取代的c3–c4环烷基或取代或未取代的c2–c3杂环烷基;
26、re为氢、取代或未取代的c1-c3烷基、取代或未取代的c3–c6环烷基、取代或未取代的c2–c5杂环烷基、取代或未取代的c2-c3烯基或取代或未取代的c2-c3炔基;
27、环q为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;
28、x为–o-或-s-;
29、z为cr2;
30、w为取代或未取代的c1-c3亚烷基、取代或未取代的c2-c3亚烯基、取代或未取代的c1–c2杂亚烷基、取代或未取代的c3–c8环亚烷基或取代或未取代的c2–c7杂环亚烷基;
31、r为氢、取代或未取代的c1–c4烷基、取代或未取代的c1–c4氟代烷基、取代或未取代的c1–c4杂烷基、取代或未取代的c3–c6环烷基或取代或未取代的c2–c5杂环烷基;
32、每个r1独立地为氢、氘、取代或未取代的c1–c4烷基、–cd3、取代或未取代的c1–c4卤代烷基、取代或未取代的c1–c4杂烷基、取代或未取代的c3–c6环烷基、取代或未取代的c2–c5杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;
33、r2为氢、氘、取代或未取代的c1–c4烷基、–cd3或取代或未取代的c1–c4卤代烷基;
34、每个r11、r12、r13、r14、r16和r17独立地选自由以下组成的组:氢、氘、f、–or1、取代或未取代的c1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物:
2.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物:
3.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物:
4.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物:
5.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物:
6.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物:
7.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物:
8.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物:
9.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物:
10.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物:
【技术特征摘要】
1.一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物:
2.一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物:
3.一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物:
4.一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物:
5.一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物:
...【专利技术属性】
技术研发人员:M·卢奇欧,B·卢卡斯,D·B·霍内,王天生,
申请(专利权)人:斯基霍克疗法公司,
类型:发明
国别省市:
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