【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于调节剪接的方法和组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年2月5日提交的美国临时申请号62/801,206、2019年2月5日提交的美国临时申请号62/801,231、2019年2月5日提交的美国临时申请号62/801,208、2019年2月5日提交的美国临时申请号62/801,212、2019年2月5日提交的美国临时申请号62/801,236、2019年2月5日提交的美国临时申请号62/801,387、2019年2月4日提交的美国临时申请号62/800,691、2019年2月4日提交的美国临时申请号62/800,720和2019年2月4日提交的美国临时申请号62/800,779的权益,这些临时申请的公开内容通过引用整体并入本文。
技术介绍
[0003]人类基因组中的大多数蛋白质编码基因由被内含子(非编码区)分开的多个外显子(编码区)组成。基因表达产生单一前体信使RNA(前mRNA)。内含子序列随后通过称为剪接的过程从所述前mRNA去除,这导致成熟的信使RNA(mRNA)。通过包含不同的外显子组合,选择性剪接产生了编码不同蛋白质同种型的多个mRNA。剪接体(多种蛋白质和核糖核蛋白的细胞内复合物)催化剪接。
[0004]目前用于指导和控制mRNA表达的治疗方法需要诸如基因疗法、基因组编辑或多种寡核苷酸技术(反义,RNAi等)的方法。基因疗法和基因组编辑通过影响DNA编码并由此改变mRNA表达而在mRNA转录的上游起作用。寡核苷酸通过规范的碱基/碱基杂交来调节RNA的作用。这种方法的吸引力 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物:式(I)其中E为
–
NR
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(=O)
‑
、
‑
S(=O)2‑
或
‑
S(=O)(=NR
E
)
‑
;R
A
为氢、氘、F、Cl、
–
CN、
–
OR1、
–
SR1、
–
S(=O)R1、
–
S(=O)2R1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C4环烷基或取代或未取代的C2–
C3杂环烷基;R
E
为氢、取代或未取代的C1‑
C3烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的C2‑
C3烯基或取代或未取代的C2‑
C3炔基;环Q为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;X为
–
O
‑
、
–
S
‑
或
–
NR3‑
;Z为CR2;W为取代或未取代的C1‑
C3亚烷基、取代或未取代的C2‑
C3亚烯基、取代或未取代的C1–
C2杂亚烷基、取代或未取代的C3–
C8环亚烷基或取代或未取代的C2–
C7杂环亚烷基;R为氢、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基或取代或未取代的C2–
C5杂环烷基;每个R1独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;R2为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3或取代或未取代的C1–
C4卤代烷基;R3为氢、
–
CN、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基或
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
OR1;每个R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
16
和R
17
独立地选自由以下组成的组:氢、氘、F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基;R
15
和R
18
(i)是相同的并且选自氢和氘,(ii)是相同的并且选自由以下组成的组:F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基,或(iii)是不同的并且选自由以下组成的组:氢、氘、F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基;a为0或1;b为0;c为1;并且d为0或1。2.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物:
式(I)其中E为
–
NR
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(=O)
‑
、
‑
S(=O)2‑
或
‑
S(=O)(=NR
E
)
‑
;R
A
为氢、氘、F、Cl、
–
CN、
–
OR1、
–
SR1、
–
S(=O)R1、
–
S(=O)2R1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C4环烷基或取代或未取代的C2–
C3杂环烷基;R
E
为氢、取代或未取代的C1‑
C3烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的C2‑
C3烯基或取代或未取代的C2‑
C3炔基;环Q为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;X为
–
O
‑
、
–
S
‑
或
–
NR3‑
;Z为CR2;W为取代或未取代的C1‑
C3亚烷基、取代或未取代的C2‑
C3亚烯基、取代或未取代的C1–
C2杂亚烷基、取代或未取代的C3–
C8环亚烷基或取代或未取代的C2–
C7杂环亚烷基;R为氢、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基或取代或未取代的C2–
C5杂环烷基;每个R1独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;R2为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3或取代或未取代的C1–
C4卤代烷基;R3为氢、
–
CN、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基或
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
OR1;每个R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
16
和R
17
独立地选自由以下组成的组:氢、氘、F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基;R
15
和R
18
是相同的并且选自氢和氘;a为0或1;b为0;c为1;并且d为0或1。3.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物:
式(I)其中E为
–
NR
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(=O)
‑
、
‑
S(=O)2‑
或
‑
S(=O)(=NR
E
)
‑
;R
A
为氢、氘、F、Cl、
–
CN、
–
OR1、
–
SR1、
–
S(=O)R1、
–
S(=O)2R1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C4环烷基或取代或未取代的C2–
C3杂环烷基;R
E
为氢、取代或未取代的C1‑
C3烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的C2‑
C3烯基或取代或未取代的C2‑
C3炔基;环Q为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;X为
–
O
‑
、
–
S
‑
或
–
NR3‑
;Z为CR2;W为取代或未取代的C1‑
C3亚烷基、取代或未取代的C2‑
C3亚烯基、取代或未取代的C1–
C2杂亚烷基、取代或未取代的C3–
C8环亚烷基或取代或未取代的C2–
C7杂环亚烷基;R为氢、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基或取代或未取代的C2–
C5杂环烷基;每个R1独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;R2为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3或取代或未取代的C1–
C4卤代烷基;R3为氢、
–
CN、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基或
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
OR1;每个R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
16
和R
17
独立地选自由以下组成的组:氢、氘、F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基;R
15
和R
18
是相同的并且选自由以下组成的组:F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基;a为0或1;b为0;c为1;并且d为0或1。4.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物:
式(I)其中E为
–
NR
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(=O)
‑
、
‑
S(=O)2‑
或
‑
S(=O)(=NR
E
)
‑
;R
A
为氢、氘、F、Cl、
–
CN、
–
OR1、
–
SR1、
–
S(=O)R1、
–
S(=O)2R1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C4环烷基或取代或未取代的C2–
C3杂环烷基;R
E
为氢、取代或未取代的C1‑
C3烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的C2‑
C3烯基或取代或未取代的C2‑
C3炔基;环Q为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;X为
–
O
‑
、
–
S
‑
或
–
NR3‑
;Z为CR2;W为取代或未取代的C1‑
C3亚烷基、取代或未取代的C2‑
C3亚烯基、取代或未取代的C1–
C2杂亚烷基、取代或未取代的C3–
C8环亚烷基或取代或未取代的C2–
C7杂环亚烷基;R为氢、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基或取代或未取代的C2–
C5杂环烷基;每个R1独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;R2为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3或取代或未取代的C1–
C4卤代烷基;R3为氢、
–
CN、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基或
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
OR1;每个R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
16
和R
17
独立地选自由以下组成的组:氢、氘、F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基;R
15
和R
18
是不同的并且选自由以下组成的组:氢、氘、F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基;a为0或1;b为0;c为1;并且d为0或1。5.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物:
式(I)其中E为
–
NR
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(=O)
‑
、
‑
S(=O)2‑
或
‑
S(=O)(=NR
E
)
‑
;R
A
为氢、氘、F、Cl、
–
CN、
–
OR1、
–
SR1、
–
S(=O)R1、
–
S(=O)2R1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C4环烷基或取代或未取代的C2–
C3杂环烷基;R
E
为氢、取代或未取代的C1‑
C3烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的C2‑
C3烯基或取代或未取代的C2‑
C3炔基;环Q为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;X为Z为N或CR2;W为取代或未取代的C1‑
C3亚烷基、取代或未取代的C2‑
C3亚烯基、取代或未取代的C1–
C2杂亚烷基、取代或未取代的C3–
C8环亚烷基或取代或未取代的C2–
C7杂环亚烷基;R为氢、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基或取代或未取代的C2–
C5杂环烷基;每个R1独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;R2为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3或取代或未取代的C1–
C4卤代烷基;每个R4独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基或取代或未取代的C1–
C4杂烷基;每个R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
16
和R
17
独立地选自由以下组成的组:氢、氘、F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基;R
15
和R
18
(i)是相同的并且选自氢和氘,(ii)是相同的并且选自由以下组成的组:F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基,或(iii)是不同的并且选自由以下组成的组:氢、氘、F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基;a为0或1;b为0;c为1;并且d为0或1。
6.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物:式(I)其中E为
–
NR
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(=O)
‑
、
‑
S(=O)2‑
或
‑
S(=O)(=NR
E
)
‑
;R
A
为氢、氘、F、Cl、
–
CN、
–
OR1、
–
SR1、
–
S(=O)R1、
–
S(=O)2R1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C4环烷基或取代或未取代的C2–
C3杂环烷基;R
E
为氢、取代或未取代的C1‑
C3烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的C2‑
C3烯基或取代或未取代的C2‑
C3炔基;环Q为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;X为Z为N或CR2;W为取代或未取代的C1‑
C3亚烷基、取代或未取代的C2‑
C3亚烯基、取代或未取代的C1–
C2杂亚烷基、取代或未取代的C3–
C8环亚烷基或取代或未取代的C2–
C7杂环亚烷基;R为氢、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基或取代或未取代的C2–
C5杂环烷基;每个R1独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;R2为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3或取代或未取代的C1–
C4卤代烷基;每个R4独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基或取代或未取代的C1–
C4杂烷基;每个R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
16
和R
17
独立地选自由以下组成的组:氢、氘、F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基;R
15
和R
18
是相同的并且选自由以下组成的组:F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基;a为0或1;b为0;c为1;并且d为0或1。7.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物:
式(I)其中E为
–
NR
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(=O)
‑
、
‑
S(=O)2‑
或
‑
S(=O)(=NR
E
)
‑
;R
A
为氢、氘、F、Cl、
–
CN、
–
OR1、
–
SR1、
–
S(=O)R1、
–
S(=O)2R1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C4环烷基或取代或未取代的C2–
C3杂环烷基;R
E
为氢、取代或未取代的C1‑
C3烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的C2‑
C3烯基或取代或未取代的C2‑
C3炔基;环Q为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;X为Z为N或CR2;W为取代或未取代的C1‑
C3亚烷基、取代或未取代的C2‑
C3亚烯基、取代或未取代的C1–
C2杂亚烷基、取代或未取代的C3–
C8环亚烷基或取代或未取代的C2–
C7杂环亚烷基;R为氢、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基或取代或未取代的C2–
C5杂环烷基;每个R1独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;R2为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3或取代或未取代的C1–
C4卤代烷基;每个R4独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基或取代或未取代的C1–
C4杂烷基;每个R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
16
和R
17
独立地选自由以下组成的组:氢、氘、F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基;R
15
和R
18
是不同的并且选自由以下组成的组:氢、氘、F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基;a为0或1;b为0;c为1;并且d为0或1。8.一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物:
式(II)其中E为
–
NR
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(=O)
‑
、
‑
S(=O)2‑
或
‑
S(=O)(=NR
E
)
‑
;R
A
为氢、氘、F、Cl、
–
CN、
–
OR1、
–
SR1、
–
S(=O)R1、
–
S(=O)2R1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C4环烷基或取代或未取代的C2–
C3杂环烷基;R
E
为氢、取代或未取代的C1‑
C3烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的C2‑
C3烯基或取代或未取代的C2‑
C3炔基;环Q为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;为单键或双键;X为并且Z为C;或X为并且Z为N或CR2;W为取代或未取代的C1‑
C3亚烷基、取代或未取代的C2‑
C3亚烯基、取代或未取代的C1–
C2杂亚烷基、取代或未取代的C3–
C8环亚烷基或取代或未取代的C2–
C7杂环亚烷基;R为氢、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基或取代或未取代的C2–
C5杂环烷基;每个R1独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;R2当存在时为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3或取代或未取代的C1–
C4卤代烷基;每个R4独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基或取代或未取代的C1–
C4杂烷基;每个R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
16
和R
17
独立地选自由以下组成的组:氢、氘、F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基;R
15
和R
18
(i)是相同的并且选自氢和氘,(ii)是相同的并且选自由以下组成的组:F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基,或(iii)是不同的并且选自由以下组成的组:氢、氘、F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基;a为0或1;b为0;
c为1;并且d为0或1。9.一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物:式(II)其中E为
–
NR
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(=O)
‑
、
‑
S(=O)2‑
或
‑
S(=O)(=NR
E
)
‑
;R
A
为氢、氘、F、Cl、
–
CN、
–
OR1、
–
SR1、
–
S(=O)R1、
–
S(=O)2R1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C4环烷基或取代或未取代的C2–
C3杂环烷基;R
E
为氢、取代或未取代的C1‑
C3烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的C2‑
C3烯基或取代或未取代的C2‑
C3炔基;环Q为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;为单键或双键;X为并且Z为C;或X为并且Z为N或CR2;W为取代或未取代的C1‑
C3亚烷基、取代或未取代的C2‑
C3亚烯基、取代或未取代的C1–
C2杂亚烷基、取代或未取代的C3–
C8环亚烷基或取代或未取代的C2–
C7杂环亚烷基;R为氢、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基或取代或未取代的C2–
C5杂环烷基;每个R1独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;R2当存在时为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3或取代或未取代的C1–
C4卤代烷基;每个R4独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基或取代或未取代的C1–
C4杂烷基;每个R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
16
和R
17
独立地选自由以下组成的组:氢、氘、F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基;R
15
和R
18
是相同的并且选自氢和氘;a为0或1;
b为0;c为1;并且d为0或1。10.一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物:式(II)其中E为
–
NR
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(=O)
‑
、
‑
S(=O)2‑
或
‑
S(=O)(=NR
E
)
‑
;R
A
为氢、氘、F、Cl、
–
CN、
–
OR1、
–
SR1、
–
S(=O)R1、
–
S(=O)2R1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C4环烷基或取代或未取代的C2–
C3杂环烷基;R
E
为氢、取代或未取代的C1‑
C3烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的C2‑
C3烯基或取代或未取代的C2‑
C3炔基;环Q为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;为单键或双键;X为并且Z为C;或X为并且Z为N或CR2;W为取代或未取代的C1‑
C3亚烷基、取代或未取代的C2‑
C3亚烯基、取代或未取代的C1–
C2杂亚烷基、取代或未取代的C3–
C8环亚烷基或取代或未取代的C2–
C7杂环亚烷基;R为氢、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基或取代或未取代的C2–
C5杂环烷基;每个R1独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;R2当存在时为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3或取代或未取代的C1–
C4卤代烷基;每个R4独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基或取代或未取代的C1–
C4杂烷基;每个R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
16
和R
17
独立地选自由以下组成的组:氢、氘、F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基;R
15
和R
18
是相同的并且选自由以下组成的组:F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基;
a为0或1;b为0;c为1;并且d为0或1。11.一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物:式(II)其中E为
–
NR
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(=O)
‑
、
‑
S(=O)2‑
或
‑
S(=O)(=NR
E
)
‑
;R
A
为氢、氘、F、Cl、
–
CN、
–
OR1、
–
SR1、
–
S(=O)R1、<...
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