本文描述了螺环和环状双‑亚苄基蛋白酶体抑制剂，其通过泛素受体ADRM1/RPN13或蛋白酶体DUB酶(USP14、UCH37和RPN11)抑制蛋白酶体功能，并且可用于治疗癌症/糖尿病/神经病症。
Novel spiro and cyclic double benzylidene proteasome inhibitors for the treatment of cancer, diabetes and neurological disorders
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症、糖尿病和神经病症的新型螺环和环状双-亚苄基蛋白酶体抑制剂背景泛素-蛋白酶体系统(UPS)在许多疾病中改变的细胞稳态、细胞周期进程和信号传导途径中起重要作用。用直接与蛋白酶体蛋白结合的小分子调节UPS功能可用于治疗多种疾病，特别是癌症、糖尿病和神经病症。靶向癌细胞的异常代谢是癌症治疗的新兴方法。事实上，尽管早期怀疑用蛋白酶体抑制剂抑制蛋白降解会为癌症治疗提供足够的治疗指数，但是在过去十年中靶向20S蛋白酶体的催化功能的三种蛋白酶体抑制剂被FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。然而，它们对实体瘤有限的功效、毒性以及难治性多发性骨髓瘤的出现促使人们寻找具有独特和互补作用机制的替代蛋白酶体抑制剂。概述本文提供了螺环和环状双-亚苄基(bis-benzylidine)小分子(UpI，II和III，以下称Up化合物)，一种新型的蛋白酶体抑制剂，它通过泛素受体ADRM1/RPN13或蛋白酶体DUB酶(USP14、UCH37和RPN11)抑制蛋白酶体功能，可用于治疗癌症/糖尿病/神经病症。Up化合物与蛋白酶体的19S调节颗粒结合，这触发高分子量聚泛素化蛋白聚集体的快速和有毒累积，反映去泛素化酶活性的抑制和蛋白酶体对底物的识别。附图简述图1：Up109和Up117稳定靶向蛋白酶体的萤火虫荧光素酶报道子。图2：Up109和Up117累积聚泛素标记的蛋白。图3：Up109和Up117抑制NFκB信号传导。图4：Up109和Up117与RPN13结合。图5：用化合物处理的PolyUB蛋白的累积：(A)用Up化合物(1μM)处理4小时并用K48连接的抗-Ub抗体进行免疫印迹的HeLa细胞；(B)用Up化合物(1μM)处理12小时并用抗-Ub抗体进行免疫印迹的OV2008细胞；(C)用Up化合物处理4小时并用抗-Ub抗体进行免疫印迹的LNCaP细胞。图6：用Up109处理的4UBFL报道蛋白的稳定化。图7：Up109与RPN13结合。图8：(A)在用Up109处理12小时的ES2细胞中的CHOP-10定量；(B)通过FACS分析用Up109和硼替佐米处理12小时的ES2细胞的Annexin-V染色。图9：用4UBFL基因将BALB/C小鼠电穿孔并用Up109处理并且IVIS成像定量荧光素酶活性。图10：Up109对抗ES2Lu肿瘤生长的体内功效。详细说明本文提供具有如下所示的式I、II、III或IV的结构的化合物-其中每对A是以下之一：(i)苯基，任选被1-5个选自以下的取代基取代：R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3和OCF3；(ii)萘基，任选被1-5个选自以下的取代基取代：R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3和OCF3；(iii)5或6元单环杂芳基，具有1-3个选自O、N和S的杂原子，任选被1-3个选自以下的取代基取代：R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3和OCF3；和(iv)8至10元双环杂烯丙基(heteroallylgroup)，包含1-3个选自O、N和S的杂原子；并且第二个环使用3至4个碳原子与第一个环稠合，并且所述双环杂芳基任选被1-3个选自以下的取代基取代：R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3和OCF3；(v)属于R1或R2的任何基团，-其中n代表0-4(0,1,2,3,4)的原子数且可以是碳、氮或氧。在氮的情况下，其可以是NH、NR1或NR2；-其中X是氢、OR1或NP，其中P选自R1、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、S-N(R1)COOR1和S-N(R1)，其中Y选自O、S、NR1和CR1R2，并且其中R1和R2选自氢、硝基、羟基、羧基、氨基、卤素、氰基和C1-C14直链或支链烷基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：Ci-C4直链或支链烷基、至多全卤素取代的C1-C14直链或支链烷基、Ci-Ci4烷氧基、氢、硝基、羟基、羧基、氨基、C1-C14烷基氨基、C-i-C-n二烷基氨基、卤素和氰基；-其中Z选自氢；C1至C14直链、支链或环状烷基；烯基、苯基；苄基、1-5取代的苄基、Ci至C3烷基-苯基，其中所述烷基部分任选被卤素、至多全卤素取代；至多全卤素取代的C1至C14直链或支链烷基；-(CH2)q-K，其中K是5或6元单环杂环，含有1至4个选自氧、氮和硫的原子，其为饱和的、部分饱和的或芳族的，或具有1-4个选自O、N和S的杂原子的8至10元双环杂芳基，其中所述烷基部分任选被卤素、至多全卤素取代，并且其中所述变量q是0-4的整数；-其中B是(i)R1、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、S-N(R)COOR1、S-N(R1)COO(B)、S(B)；并且其中每个R1-R2，除了全卤素取代的C1-C14直链或支链烷基之外，任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：C-1-C14直链或支链烷基、至多全卤素取代的C1-C14直链或支链烷基、C1-C3烷氧基、羟基、羧基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、卤素、氰基；并且-其中R3是H、C1-6-烷基、C2-6-烯基；C1-3-烷氧基-C1-6-烷基-；C1-3-烷氧基-C2-6-烯基-；芳基-C0-6-烷基-；杂芳基-C0-6-烷基-；杂环基-C0-6-烷基-；环烷基-C0-6-烷基-；---C1-6-烷基-COOC1-6-烷基；----C2-6-烷基-芳基氧基；C1-6-烷基-杂芳基；C1-6-烷基-杂环基；C1-6-烷基-环烷基；C1-6-烷基-芳基；COR4，其中R4选自：C1-6-烷基；C2-6-烯基；C1-6-烷氧基；C1-3-烷氧基-C1-6-烷基-；C1-3-烷氧基-C2-6-烯基-；芳基-C0-6-烷基-；杂芳基-C0-6-烷基-；杂环基-C0-6-烷基-；环烷基-C0-6-烷基-；---C1-6-烷基-COOC1-6-烷基；NH2；---NHC1-6-烷基；---N(C1-6烷基)2；----C0-6-烷基-芳基氧基。本文所述的化合物作为DUB抑制剂或蛋白酶体受体抑制剂与蛋白酶体蛋白结合。本文还提供了一种通过给予哺乳动物有效量的本文公开的化合物来抑制哺乳动物中的蛋白酶体的方法。如本文所用，术语“哺乳动物”包括例如人、狗和猫。本文还提供本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.具有式I、II、III或IV的结构的化合物/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170130 US 62/4519201.具有式I、II、III或IV的结构的化合物
其中每对A是以下之一：
(i)苯基，任选被1-5个选自以下的取代基取代：R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3和OCF3；
(ii)萘基，任选被1-5个选自以下的取代基取代：R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3和OCF3；
(iii)5或6元单环杂芳基，具有1-3个选自O、N和S的杂原子，任选被1-3个选自以下的取代基取代：R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3和OCF3；和
(iv)8至10元双环杂烯丙基(heteroallylgroup)，包含1-3个选自O、N和S的杂原子；并且第二个环使用3至4个碳原子与第一个环稠合，并且所述双环杂芳基任选被1-3个选自以下的取代基取代：R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3和OCF3；
(v)属于R1或R2的任何基团，
其中n代表0-4(0,1,2,3,4)的原子数且可以是C、N或O，
其中当n是N时，其可以是NH、NR1或NR2；
其中X是氢、OR1或NP，其中P选自R1、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、S-N(R1)COOR1和S-N(R1)，其中Y选自O、S、NR1和CR1R2，并且其中R1和R2选自氢、硝基、羟基、羧基、氨基、卤素、氰基和C1-C14直链或支链烷基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：Ci-C4直链或支链烷基、至多全卤素取代的C1-C14直链或支链烷基、Ci-Ci4烷氧基、氢、硝基、羟基、羧基、氨基、C1-C14烷基氨基、C-i-C-n二烷基氨基、卤素和氰基；
其中Z选自氢；C1至C14直链、支链或环状烷基；烯基、苯基；苄基、1-5取代的苄基、Ci至C3烷基-苯基，其中所述烷基部分任选被卤素、至多全卤素取代；至多全...
【专利技术属性】
技术研发人员：YN张，
申请(专利权)人：优碧治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。