中乌宁在制备防治肾纤维化药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种防治肾炎、肾纤维化的药物。所述的药物为中乌宁或其可接受的盐、酯或溶剂化物。以该药物为有效成分，可与药物中可以接受的辅料或辅助性成分共制备成具有相应功能的制剂。研究表明，中乌宁对预防和/或治疗肾炎、肾纤维化有显著效果。

Application of zhongwuning in preparation of drugs for prevention and treatment of renal fibrosis

【技术实现步骤摘要】
中乌宁在制备防治肾纤维化药物中的应用
本专利技术属于药物领域，具体涉及中乌宁在制备治疗肾纤维化药物及保健品中的应用。
技术介绍
肾脏纤维化是慢性肾功能衰竭的病理特征之一，也是各种慢性、进展性肾脏疾病的最终归宿，其轻重程度决定着肾脏疾病的预后，是各种肾脏疾病发展至终末期肾脏病(即肾功能不全)的共同通路。如何利用药物干预肾间质纤维化的发展是防治慢性肾功能衰竭的关键。目前认为，终末期肾脏病的病理改变是不可逆的，因此，控制肾纤维化的发生发展至关重要。现代医学研究表明：肾纤维化的发病机制复杂，涉及因素多，肾纤维化的不同阶段，在众多相关细胞、因子、活性物质的共同参与和调控下，产生了促纤维化和抗纤维化因子的失衡、肌成纤维细胞生成和消亡的失衡、细胞外基质(ECM)生成和降解的失衡，从而依次发生炎性细胞浸润、肌成纤维细胞激活、上皮细胞向间充质细胞转分化(EMT)、ECM的重塑和过度堆积以及肾脏固有细胞凋亡。目前临床上对于肾纤维化的治疗主要包括：原发病的治疗(如梗阻性肾病等)、相关危险因素的消除和干预(如感染、药物等)及针对发病机制的治疗(如非甾体类抗炎药物、降压药物)。尽管上述治疗方法能够对肾脏纤维化起到一定的治疗作用，但并不能完全阻止慢性肾病向慢性肾功能不全发展，为此寻找一种能对抗肾炎和肾脏纤维化，治疗肾纤维化的药物十分必要。目前，尚无任何文献及专利表明中乌宁具有抗肾脏纤维化的作用，我们采用抗肾脏纤维化活性追踪的方式，从附子和乌头中分离发现中乌宁(mesaconine；CasNo.：6792-09-2；分子式：C24H39NO9)具有显著的抗肾脏纤维化作用，中乌宁的原料来源丰富，化学结构清楚，可以进行合成，克服了中药复方物质复杂难以阐明的问题，有望通过符合现代医药学规律的研发使之成为一种创新性药物。本专利技术的目的是通过药理实验对中乌宁肾纤维化作用进行研究，结果表明，本专利技术所述的中乌宁能显著减轻肾脏炎症及肾脏纤维化程度，具有明显改善肾脏病理损害的作用，可用于制备预防和/或治疗肾脏纤维化的保健品及药物。本专利技术涉及的中乌宁在制备预防和/或治疗肾纤维化药物中的用途属于首次公开。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中缺乏有效预防或治疗肾脏纤维化的药物，而提供了一种中乌宁在肾纤维化中的应用。中乌宁能够很好地预防和/或治疗肾脏纤维化。本专利技术提供了一种中乌宁或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，在制备预防和/或治疗肾脏纤维化药物或保健品中的应用，其中所述的中乌宁的结构式如下所示。本专利技术中，所述的肾脏纤维化包括肾间质纤维化和肾小球硬化。更进一步的，所述的肾脏纤维化为肾切除致肾脏纤维化。本专利技术中，所述的预防和/或治疗肾脏纤维化药物是以中乌宁或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。其中，所述的药学上可以接受的盐为无机盐或有机盐；所述的无机盐为硫酸盐、硝酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、或磷酸盐；所述的有机盐为乙酸盐、丙酸盐、马来酸盐、草酸盐、苹果酸盐、乙醇酸盐、丙酮酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐或水杨酸盐；所述的制剂的剂型为液体制剂、固体制剂或者半固体制剂。其中，中乌宁的每日给药剂量为0.0001-80mg/Kg。进一步的，中乌宁的每日给药剂量为0.0005-80mg/Kg。更进一步的，中乌宁的每日给药剂量为0.001-50mg/Kg。所述的肾脏纤维化包括肾间质纤维化和肾小球硬化，是各种原因引起的肾脏损害最后阶段的主要病理基础，肾纤维化发生机制较为复杂，与多种因素有关，其中主要与细胞外基质细胞产生细胞的增殖和活化，血管活性物质、细胞因子以及细胞外基质转换失衡有关，肾间质纤维化几乎是所有原发或继发肾脏疾病进展到终末期肾衰竭的共同途径。可以理解为本领域常识中，各种因素(如药物、糖尿病、高血压、痛风、病毒/细菌感染、肾移植等因素)能够引起肾脏组织慢性炎症和成纤维细胞增生而导致的肾脏纤维化均属于本申请所述的范畴。所述的“预防”是指在可能的肾脏纤维化因素的存在下，使用后防止或降低肾脏纤维化的产生。所述的“预防”是指减轻肾脏纤维化的程度，或者延缓心肌纤维化的进程，或者治愈肾脏纤维化使之正常化。本专利技术所中，术语“药学上可接受的”是指对接受治疗的受试者的一般健康情况没有长期的有害影响。本专利技术中，术语“药学上可接受的盐”是指保留了中乌宁中游离碱的生物效力，并且在生物学或其它方面上没有不良作用的盐。药学上可接受的盐是指把母体化合物中的碱基基团转换成盐的形式，如碱基基团(如胺基)的无机或有机酸盐类，一般将母体化合物与常规种类的酸在一个溶剂系统中反应进行制备，无机酸一般包括硫酸、硝酸、盐酸、氢溴酸、或磷酸等；由有机酸一般包括乙酸、丙酸、马来酸、草酸、苹果酸、乙醇酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、富马酸、酒石酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸或水杨酸等。本专利技术中，术语“药学上可接受的溶剂化物”是指通过溶剂化作用形成的中乌宁与溶剂分子的组合，可包括化学计量或非化学计量的溶剂，并且溶剂中的溶剂分子可能以有序或非有序排列的形式存在。本专利技术中，术语“药学上可接受的酯”是指中乌宁在药学上可接受的酯，一般在体外或体内生物条件下，酯键可从化合物上裂解或以其他方式发生反应以提供中乌宁。所述的酯可无活性，或者比中乌宁本身活性低，使得直到将中乌宁从所述的上酯裂解后才能发挥其活性。成酯的中乌宁后一般可改善母体化合物(即中乌宁)在组织相容性或药物代谢动力学等方面的性质。本专利技术中，所述的“预防和/或治疗肾脏纤维化的药物”可包括中乌宁或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，以及药学上可接受的辅料，其可根据本领域常规方法制备，一般通过将中乌宁或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，与一种或多种药学上常规的赋形剂(可为固体赋形剂或液体赋形剂)和/或辅剂混合，制成适用于人或动物使用的剂型，例如普通制剂(如胶囊剂、片剂、颗粒剂或注射剂等)、缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。中乌宁在所述的所述的“肾脏纤维化的药物”中的重量含量可为5-99％。所述的“预防和/或治疗肾脏纤维化的药物”可用任何公知的给药方法给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠、眼等。给药剂型可以是固体剂型、半固体剂型或液体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片、肠溶片、含片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、气(粉)雾剂、喷雾剂栓剂、膜剂、贴片、等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。所述的“预防和/或治疗肾脏纤维化的药物”为片剂时，可以使用本领域常规本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.中乌宁或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，在制备预防和/或治疗肾脏疾病药物或保健品中的应用，其中所述的肾脏疾病为肾纤维化或肾炎，所述的中乌宁的结构式如下所示。/n

【技术特征摘要】
20180628 CN 20181069253241.中乌宁或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，在制备预防和/或治疗肾脏疾病药物或保健品中的应用，其中所述的肾脏疾病为肾纤维化或肾炎，所述的中乌宁的结构式如下所示。

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2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的肾脏纤维化为各种因素引起肾脏组织慢性炎症或成纤维细胞增生而导致的肾脏纤维化。


3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的各种因素为药物、糖尿病、高血压、痛风、病毒、细菌感染或肾移植。


4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的肾脏纤...

【专利技术属性】
技术研发人员：耿福能，马秀英，
申请(专利权)人：好医生药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51