用于伤口治疗的组合物和方法技术

本发明专利技术公开了用于治疗伤口的组合物包括共价连接的氧化石墨烯(GO)和透明质酸(HA)，XAV939，和水。该组合物还可包含表面活性剂，例如PEG。可以将组合物局部施用于对象以治疗对象的伤口。还提供了使用该组合物治疗伤口的方法。

Composition and method for wound treatment

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于伤口治疗的组合物和方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年10月6日提交的美国临时申请号62/569,025和2018年6月13日提交的美国临时申请号62/684,439的优先权，其各自的全部公开内容通过引用包括在本申请之中。
技术介绍
在此描述的专利技术涉及用于伤口治疗的组合物和方法，尤其涉及在伤口愈合期间预防和/或减少疤痕形成。伤口愈合是一个复杂的过程，涉及炎症阶段，肉芽组织形成阶段和组织重塑阶段。这些事件是由损伤部位释放的细胞因子和生长因子触发的。许多因素可能会使正常的伤口愈合变得复杂或干扰正常的伤口愈合。慢性伤口，例如糖尿病性足溃疡，下肢静脉溃疡和压疮，特别麻烦且难以治疗。疤痕是新的结缔组织在皮肤上留下的痕迹，该结缔组织取代了受伤的组织。创伤，手术，烧伤或运动损伤后皮肤上的疤痕可造成医疗问题，导致功能丧失，组织运动受限和不良的心理影响。皮肤纤维化是导致皮肤正常组织结构和器官功能丧失的不可逆病理过程，与瘢痕形成有关。尽管近年来已经更好地了解了形成疤痕的途径和过程，但尚无有效的疤痕治疗方法，也没有用于预防或治疗皮肤疤痕的处方药。目前可用的治疗疤痕的技术(例如，硅胶片(压力疗法)，局部软膏，表面重修，剥离，磨皮，激光，冷冻手术，博来霉素和5-氟尿嘧啶注射，切除(翻修手术，放射疗法，通过皮肤或皮瓣移植重建等)集中于改善现有疤痕的美观性，并有与疤痕复发和副作用有关的问题，例如皮肤萎缩和色素沉着不足。最近显示，Wnt通路在皮肤纤维化和瘢痕形成中起关键作用。Wnt通路是一种进化保守的通路，在胚胎发育过程中调节细胞命运决定，细胞极性，细胞迁移，神经模式和器官生成等关键方面。该通路有助于确保胚胎中适当的组织发育和成人的组织维持。Wnt信号传导参与皮肤发育的开始阶段。原肠胚形成后，外胚层和中胚层的胚胎细胞分化形成表皮和真皮。尽管在信号转导过程中至少涉及三个不同的Wnt信号通路，但最常被理解的是经典的(或依赖于β-连环蛋白的)Wnt通路。β-连环蛋白是由经典Wnt信号通路产生的关键效应分子，其蛋白质水平通过“破坏复合物”调控。在没有Wnt信号的情况下，转录激活因子β-连环蛋白通过蛋白质复合物(称为“破坏复合物”)的作用在细胞中被主动降解。在这种复合物中，Axin-1和-2与腺瘤性多虫病形成支架，通过酪蛋白激酶19α和糖原合酶激酶3β促进β-连环蛋白磷酸化。磷酸化的β-连环蛋白被识别并泛素化，导致其蛋白体降解。端锚聚合酶(Tankryase)I和II(TNK1和2)是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)，其作用是使Axin-1和-2蛋白核糖基化并使其不稳定，从而使β-连环蛋白破坏复合物不稳定。一旦破坏复合物不稳定，这将使β-连环蛋白去磷酸化，然后稳定下来并使其积聚在细胞质中并进入细胞核，并在其中与Tcf/Lef家族成员相互作用。β-连环蛋白通过募集辅助激活蛋白将Tcf蛋白转化为有效的转录激活蛋白，从而确保Wnt目标基因的有效激活。Wnt通路一旦被Wnt天然配体家族激活，就会上调TNK1和2来帮助破坏破坏复合物的稳定性。研究表明，TNK1和2是经典Wnt信号的关键调节因子。经典Wnt信号传递在多种肿瘤中被过度激活，在细胞生长和转移中起着核心作用。另外，已经显示出Wnt通路调节成年表皮中的细胞增殖，间接影响皮肤伤口愈合和纤维化或瘢痕形成的速率和程度。此外，已经显示Wnt/β-连环蛋白通路引起皮肤成纤维细胞的过度刺激，这可以形成肌成纤维细胞。肌成纤维细胞具有收缩功能，这使其能够在细胞外基质(ECM)纤维中发挥作用，以闭合开放性伤口。肌成纤维细胞的过度表达会导致胶原蛋白和ECM蛋白分泌过多，进而导致纤维化和瘢痕形成。皮肤成纤维细胞中持续的β-连环蛋白活性通过上调ECM蛋白编码基因的表达来促进纤维化。已经证明β-连环蛋白水平可调节伤口大小并介导TGF-β在皮肤愈合中的作用。Wnt/β-连环蛋白通路在肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩成纤维细胞中被上调。因此，Wnt/β-连环蛋白通路在皮肤间充质细胞中诱导β-连环蛋白信号传导，从而导致它们的活化和持续纤维化反应的诱导。已显示TNK1和2是可调节Wnt/β-连环蛋白通路的药物靶标。然而，最近已经证明，由于抑制肠隐窝细胞更新，TNK1和2的全身性抑制可引起肠毒性，该过程主要由Wnt/β-连环蛋白通路驱动。XAV939是一种小分子，可在无细胞试验中通过TNK1和2抑制选择性抑制Wnt/β-连环蛋白介导的转录，IC50为11nM/4nM，调节毒素水平，并且不影响CRE，NF-κB或TGF-β。近来，XAV939在小鼠耳穿孔试验中的局部应用表明XAV939可以显着提高伤口闭合的速率，同时减少纤维化(疤痕)。但是，由于XAV939的水溶性极低(<1mg/mL)，因此溶解在DMSO中，仅用作“研究工具”化合物。这种方法的问题是人不能容忍DMSO的使用。实用和医学用途需要适用于人的XAV939可溶性形式。
技术实现思路
在本专利技术的一个方面，提供了一种用于治疗伤口的组合物。该组合物包含：包含氧化石墨烯(GO)和透明质酸(HA)的基质组分，其中GO和HA通过连接体共价连接；和XAV939；和水。共价连接的GO和HA在本文中也称为GO-HA或GO-HA缀合物。该组合物可以是悬浮液的形式，其中GO-HA可以以悬浮在水中的分散微粒的形式存在。在一些实施方案中，组合物还包含表面活性剂，其可以是聚乙二醇(PEG)。PEG可具有约200至约400道尔顿的分子量。PEG的量可以为总组合物的约0.1重量％至约20重量％。在一些实施方案中，组合物还包含增稠剂，例如可以是羟丙基纤维素(HPC)。在一些实施方案中，连接GO和HA的连接体包含2-25个碳。在一些实施方案中，连接体可以是直链的(或线性的)。在其他实施方案中，连接体可以是分支的。在一些实施方案中，连接体包含线性亚烷基-CmH2m-单元，其中m可以为1至20。在一些其他实施方案中，连接体可以包含一个或多个杂原子。例如，连接体可包含一个或多个-CH2CH2O-单元。在某些实施方案中，连接体包含-Rx-RS-Ry-，其中Rx和Ry各自独立地选自-CO-，-COO-，-NH-，-NH-NH-，-NH-NH-CO-，-CS-，-S-，-O-，其中RS是具有1-40或2-20个主链碳原子的未取代或取代的线性亚烷基。在特定的实施方案中，Rx和Ry均为-NH-NH-CO-。在一些实施方案中，XAV939与GO-HA的重量比可为约1：100至约100：1，例如约1：2至约2：1。在一些实施方案中，XAV939占总组合物的约0.001重量％至约5重量％。在某些实施方案中，GO-HA占总组合物的0.001重量％至约5重量％。在另一方面，提供了一种医疗设备。该医疗设备包括基底和以及在基底上施加的本文所述的组合物。基底可以是贴，垫，缝线，纱布，带或绷带。在另一方面，提供了通过使伤口与有效量的本文所述的组合物接触来治疗对象(人类或非人类动物，例如哺乳动物)的皮肤伤口的方法。伤口可以是外科伤口或烧伤。在一些实施方案中，伤口可以本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗伤口的组合物，其包含：/n基质组分，包含氧化石墨烯(GO)和透明质酸(HA)缀合物(GO-HA)，其中GO和HA通过连接体共价连接；/nXAV939；和/n水。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171006 US 62/569,025;20180613 US 62/684,4391.一种用于治疗伤口的组合物，其包含：
基质组分，包含氧化石墨烯(GO)和透明质酸(HA)缀合物(GO-HA)，其中GO和HA通过连接体共价连接；
XAV939；和
水。


2.根据权利要求1所述的组合物，其还含聚乙二醇(PEG)。


3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述PEG具有约200至约400道尔顿的分子量。


4.根据权利要求2所述的组合物，其中所述PEG的量为所述全部组合物的约0.1重量％至约20重量％。


5.根据权利要求1所述的组合物，其还包含增稠剂。


6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述增稠剂包含羟丙基纤维素(HPC)。


7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述连接体包含2-25个碳。


8.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述连接体是直链或支链的。


9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述连接体包含一个或多个-CH2CH2O-单元。


10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述连接体包含-Rx-RS-Ry-，其中Rx和Ry各自独立地选自-CO-，-COO-，-NH-，-NH-NH-，-NH-NH-CO-，-CS-，-S-和-O-，其中RS是具有2-20个主链碳原子的未取代或取代的线性亚烷基。


11.根据权利要求10所述的组合物,其中Rx和Ry均为-NH-NH-CO-。


12.根据权利要求1所述的组合物，其中XAV939与GO-HA的重量比为约1：2至约2：1。


13.根据权利要求1所述的组合物，其中XAV939占总组合物的约0.001重量％至约5重量％。


14.根据权利要求1所述的组合物，其中GO-HA占总组合物的约0.001重量％至...

【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼尔D·侯尔斯沃斯，
申请(专利权)人：意路希德姆有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US