用于治疗癌症的MDM2抑制剂与ERK抑制剂的组合制造技术

本发明专利技术涉及包含(a)MDM2抑制剂和(b)ERK抑制剂的药物组合，所述药物组合用于治疗癌症。本发明专利技术涉及这种组合用于制备用于治疗癌症的药物的用途；在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用联合治疗有效量的所述组合；包含这种组合的药物组合物；和含有此类组合的试剂盒和/或包装。

Combination of MDM2 inhibitors and ERK inhibitors for cancer treatment

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的MDM2抑制剂与ERK抑制剂的组合
本专利技术涉及包含MDM2抑制剂和ERK抑制剂的药物组合，所述药物组合用于治疗癌症，特别是在KRAS途径中具有突变的癌症。本专利技术也涉及这些化合物组合用于治疗此类癌症以及用于制备治疗癌症的药物的用途；在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用联合治疗有效量的所述组合；包含此类组合的药物组合物；以及包含此类组合的商业包装。
技术介绍
癌症的靶向疗法的出现增加了各种恶性肿瘤的患者寿命，并且通过研究抗药性机制帮助了解肿瘤的复杂性。对靶向药剂的临床反应通常是不完全和/或短暂的，这一事实由多种因素导致的，这些因素可以大致分为两类：阻止药物的最佳给药并且因此限制靶标接合的毒性(Brana和Siu2012；Chapman,Solit等人2014)，以及癌症针对扰动适应和维持其增殖潜力的能力(Druker2008；Chandarlapaty2012；Doebele,Pilling等人2012；Duncan,Whittle等人2012；Katayama,Shaw等人2012；Lito,Rosen等人2013；Sullivan和Flaherty2013；Solit和Rosen2014)。药物的组合可以通过改善总体功效并且同时靶向肿瘤稳健性和复杂性以抵消抗药性来解决这些因素(Robert,Karaszewska等人2015；Turner,Ro等人2015)。然而，尚不清楚需要多少种药物以及需要组合靶向哪些过程或哪些途径的组合才能克服癌症。但是已经发现，在某些情况下，两种或更多种药物的组合(Bozic,Reiter等人2013)可以更有效地治疗癌症，并且可以抵抗在暴露于单个药剂后发生突变和适应，从而有效地发展出对一种治疗剂的耐受性的癌症。尽管针对患有特定类型癌症的患者有多种治疗选择，但是仍需要有效并且安全的组合疗法，可以施用所述组合疗法用于癌症的有效的长期治疗或用于对具有或倾向于发展对单个药剂疗法的耐受性的癌症的治疗。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种药物，以改善癌症的治疗，特别是通过抑制细胞生长(增殖)和诱导细胞凋亡来改善癌症的治疗。本专利技术的一个目的是提供新型组合疗法，其协同作用以更有效地减少肿瘤细胞的增殖和/或诱导其细胞凋亡，并且提供更大的抗癌作用，包括抑制肿瘤生长。小鼠双微体2同源物(MDM2)，也称为E3泛素蛋白连接酶Mdm2，是肿瘤蛋白p3(p53)的负调节剂。MDM2与p53的结合促进p53的降解，这是在健康的非应激细胞中保持低p53水平的关键调节机制。蛋白p53在细胞中具有多种功能，包括肿瘤抑制剂功能。在正常的非应激细胞中，p53的水平较低，但是如果p53的水平增加，它可能被激活并且引起许多细胞变化。在应激或受损细胞中，p53增加并且通过磷酸化被激活：激活的p53可以限制对细胞的损害，如通过触发DNA修复，或者它可以诱导细胞凋亡，从而消除受损的细胞。MDM2(或Mdm2)的抑制剂是干扰MDM2与p53结合的化合物。由于破坏MDM2与p53的相互作用会导致p53的积聚，并且高水平的p53可能导致各种影响(包括细胞死亡)，因此MDM2抑制剂可能潜在地阻止肿瘤生长，并且甚至杀死肿瘤细胞。实际上，到2015年为止，至少有7种MDM2抑制剂已经进入临床试验，用于治疗各种癌症。Zhao,等人,J.Med.Chem.[药物化学杂志]58(3),1038-52(2015)。预期这些化合物治疗过表达MDM2的肿瘤(例如一些脂肪肉瘤、胶质母细胞瘤和白血病)以及携带野生型p53的肿瘤特别有用。如果突变降低了MDM2抑制剂破坏MDM2与突变的p53结合的能力，则p53中具有突变的肿瘤可能对MDM2抑制剂不太敏感。MDM2抑制剂和ERK抑制剂作为单独的单一疗法展示了有用的抗癌活性。出人意料地，现在已经发现，将MDM2抑制剂与ERK抑制剂组合使用可以提供协同抗癌活性，如异种移植模型所示。因此在一方面，本专利技术提供了药物组合，其包含：(a)MDM2抑制剂，所述MDM2抑制剂是(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮(“化合物A(CompoundA或COMPOUNDA)”)或其药学上可接受的盐，其披露于WO2013/111105；以及(b)ERK抑制剂，所述ERK抑制剂选自4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺(“化合物B(CompoundB或COMPOUNDB)”)；4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-((S)-1-(3-氟-5-碘苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺；和(S)-4-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(BVD-523)；以及这些化合物的药学上可接受的盐。化合物A(CompoundA)(在本文中也称为“化合物A(COMPOUNDA)”)也被称为替代性名称(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮。可以用多种ERK抑制剂实践本专利技术的组合。用于本专利技术的组合和方法中的优选的ERK抑制剂是化合物B(CompoundB)(在本文中也称为“化合物B(COMPOUNDB)”)，所述化合物B是4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺：此化合物是ERK1和ERK2的抑制剂。披露了所述化合物，并且其制备描述于公开的PCT专利申请WO2015/066188中。在一些实施例中，将此化合物以其盐酸盐使用。用于本专利技术的方法和组合物中的另一种优选的ERK抑制剂是4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-((S)-1-(3-氟-5-碘苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺：此化合物是ERK1和ERK2的抑制剂。披露了所述化合物，并且其制备描述于公开的PCT专利申请WO2015/066188中。可以在本专利技术方法中使用的另一种ERK抑制剂是BVD-523，也称为乌利替尼(ulixertinib)，其是(S)-4-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺：在优选的实施例中，还提供了药物组合，其包含：(a)MDM2抑制剂，所述MDM2抑制剂是(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合，所述药物组合包含：/n(a)MDM2抑制剂，所述MDM2抑制剂是(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮或其药学上可接受的盐，/n以及/n(b)ERK抑制剂，所述ERK抑制剂选自/n4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺；4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-((S)-1-(3-氟-5-碘苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺；和(S)-4-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(BVD-5)或这些化合物之一的药学上可接受的盐。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171012 US 62/571,3041.一种药物组合，所述药物组合包含：
(a)MDM2抑制剂，所述MDM2抑制剂是(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮或其药学上可接受的盐，
以及
(b)ERK抑制剂，所述ERK抑制剂选自
4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺；4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-((S)-1-(3-氟-5-碘苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺；和(S)-4-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(BVD-5)或这些化合物之一的药学上可接受的盐。


2.根据权利要求1所述的药物组合，其中所述ERK抑制剂是4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。


3.根据权利要求1所述的药物组合，其中所述ERK抑制剂是4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-((S)-1-(3-氟-5-碘苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。


4.根据权利要求1所述的药物组合，其中所述ERK抑制剂是(S)-4-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐。


5.一种药物组合，所述药物组合包含：
(a)MDM2抑制剂，所述MDM2抑制剂是(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮或其药学上可接受的盐，以及
(b)ERK抑制剂，所述ERK抑制剂是
4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺
或其药学上可接受的盐。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合，所述药物组合包含联合治疗有效的量的所述MDM2抑制剂和所述ERK抑制剂。


7.根据权利要求6所述的药物组合，其中所述MDM2抑制剂和所述ERK抑制剂的量对于表达BRAF突变的癌症的治疗是联合治疗有效的。


8.根据权利要求7所述的药物组合，其中所述MDM2抑制剂和所述ERK抑制剂的量对于表达BRAF突变的黑素瘤的治疗是联合治疗有效的。


9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合，其用于同时或依次使用。


10.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合，其呈固定组合的形式。


11.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合，其呈非固定组合的形式。


12.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的(a)MDM2抑制剂，所述MDM2抑制剂是(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮或其药学上可接受的盐，以及(b)治疗有效量的ERK抑制剂，所述ERK抑制剂选自4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺；4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-((S)-1-(3-氟-5-碘苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺；和(S)-4-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺或这些化合物之一的药学上可接受的盐。


13.根据权利要求12所述的方法，其中所述MDM2抑制剂的治疗有效量和所述ERK抑制剂的治疗有效量对于治疗表达野生型p53的癌症是联合有效的。


14.根据权利要求12或13所述的方法，其中由于所述MDM2抑制剂和所述ERK抑制剂的协同功效，所述MDM2...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·卡波尼格罗，E·哈利洛维奇，KA·摩纳哥，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH