一种盐酸四咪唑的合成方法技术

本发明专利技术公开一种盐酸四咪唑的合成方法，属于兽药和医药原料药合成技术领域，是以(S)‑3‑(2‑羟基‑2‑苯乙基)‑2‑亚氨基噻唑烷酮盐酸盐为反应原料进行合成四咪唑，并通过一步将四咪唑用盐酸酸化成盐合成盐酸，包括下述步骤：(S)‑3‑(2‑羟基‑2‑苯乙基)‑2‑亚氨基噻唑烷酮盐酸盐以盐酸作为溶剂，向体系中加入氯磺酸，调碱过滤得到四咪唑游离碱；四咪唑游离碱在水溶液中加入盐酸进行酸化，蒸馏结晶后得到盐酸四咪唑产品。本发明专利技术采用氯磺酸进行直接脱水环合，可以有效的避免杂质的产生，同时将氯代环合两步反应合二为一，缩短了合成路线，简化了工艺流程，具有很好的工业化前景。

A synthetic method of tetraimidazole hydrochloride

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸四咪唑的合成方法
本专利技术涉及兽药和医药原料药合成
，特别涉及一种盐酸四咪唑的合成方法。
技术介绍
盐酸四咪唑别名四咪唑盐酸、盐酸噻咪唑、四咪唑、驱虫净等，化学名DL-2,3,5,6-四氢-6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐，分子式C11H12N2S.HCl，相对分子量240.75，CAS号5086-74-8。白色结晶性粉未,无臭,味苦带涩。易溶于水、甲醇，略溶于乙醇，极微溶于氯仿，不溶于丙酮。。其结构式为：四咪唑为高效广谱药驱肠虫药，对蛔虫、钩虫、蛲虫等的感染均有较好的疗效。其左旋体即左旋咪唑为有效体。近年来研究者认为它有可能成为一种免疫恢复剂。四咪唑为咪唑衍生物，自1966年发现有驱虫作用以来，已经进行了广泛的研究。特别是四咪唑的左旋体-左旋咪唑更受到了极大的重视，因为他的驱虫作用比四咪唑强一倍。我国于1973年合成左旋咪唑，通过广泛的驱虫实验，证明他是驱除畜禽主要线虫的理想药物，具有广谱、高效、药源充足、性质稳定等优点。据记载。盐酸左旋咪唑的水溶液，煮沸5日才会分解(PH＝2～8)。他的0.5％的水溶液，在25℃和PH4的条件下储存2年，活性炭丧失1.8％。说明其酸性溶液十分的稳定。在碱性溶液中则可水解，形成不溶于水的代谢产物氧巯苯咪唑琳。近年来发现，左旋咪唑还具有免疫调节作用，因而受到医学界和兽医学界的更大关注。目前，国内外重要采用的盐酸四咪唑的制备路线主要是美国专利US3855234报道的工艺路线，具体制备工艺如下：用氧化苯乙烯为起始原料，与乙醇胺进行加成，制备得到α-[[(2-羟乙基)氨基]甲基]苯甲醇，然后α-[[(2-羟乙基)氨基]甲基]苯甲醇再用氯化亚砜进行氯代得到N-(2-氯乙基)-α-(氯甲基)-苯甲胺盐酸盐，N-(2-氯乙基)-α-(氯甲基)-苯甲胺盐酸盐在水溶液中进行水解，得到α-[[(2-氯乙基)氨基]甲基]苯甲胺盐酸，α-[[(2-氯乙基)氨基]甲基]苯甲胺盐酸在与硫脲在水体系中进行环合制备得到(S)-3-(2-羟基-2-苯乙基)-2-亚氨基噻唑烷酮，(S)-3-(2-羟基-2-苯乙基)-2-亚氨基噻唑烷酮在经过浓硫酸和浓盐酸体系进一步氯代后得到(S)-3-(2-氯-2-苯乙基)-2-亚氨基噻唑烷酮，(S)-3-(2-氯-2-苯乙基)-2-亚氨基噻唑烷酮在进一步脱氯化氢进行环合得到四咪唑游离碱，四咪唑游离碱最后经过盐酸酸化成盐得到盐酸四咪唑产品。以上方法的不足之处：一是在N-(2-氯乙基)-α-(氯甲基)-苯甲胺盐酸合成过程中产生杂质较多，收率相对较低；二是合成路线较长，工艺流程繁琐。
技术实现思路
本专利技术提供一种盐酸四咪唑的合成方法，解决现有的合成过程中产生杂质较多、收率相对较低及工艺流程繁琐的问题。为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案是这样实现的：一种盐酸四咪唑的合成方法，是以(S)-3-(2-羟基-2-苯乙基)-2-亚氨基噻唑烷酮盐酸盐为反应原料进行合成四咪唑，并通过一步将四咪唑用盐酸酸化成盐合成盐酸盐，包括下述步骤：步骤(1)：(S)-3-(2-羟基-2-苯乙基)-2-亚氨基噻唑烷酮盐酸盐以盐酸作为溶剂，向体系中加入氯磺酸，调碱过滤得到四咪唑游离碱；步骤(2)：四咪唑游离碱在水溶液中加入盐酸进行酸化，蒸馏结晶后得到盐酸四咪唑产品。工艺路线如下：环合反应：成盐反应：其中，优选地，所述步骤(1)中氯磺酸与(S)-3-(2-羟基-2-苯乙基)-2-亚氨基噻唑烷酮盐酸盐的质量比为(0.45-0.92)：1。其中，优选地，所述步骤(1)中盐酸与(S)-3-(2-羟基-2-苯乙基)-2-亚氨基噻唑烷酮的质量比为0.5～3.0，所述盐酸的质量百分比浓度为36.5％。其中，优选地，所述步骤(1)中反应反温度为30～70℃。其中，优选地，所述步骤(1)中是采用NaOH水溶液进行调碱，调pH值至9.5-10.5。其中，优选地，所述NaOH水溶液的质量百分比浓度为30-40％。本专利技术的有益效果：本专利技术采用全新的合成路线制备盐酸四咪唑，避免目前在生产过程中产生杂质较多，收率较低，合成路线较长，工艺流程繁琐的问题。采用氯磺酸进行直接脱水环合，可以有效的避免杂质的产生，同时将氯代环合两步反应合二为一，缩短了合成路线，简化了工艺流程，具有很好的工业化前景。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本专利技术保护的范围。一种盐酸四咪唑的合成方法，在四咪唑游离碱合成过程中，采用氯磺酸代替原有工艺中的浓硫酸和浓盐酸，将N-(2-氯乙基)-α-(氯甲基)-苯甲胺盐酸在氯磺酸作用下形成中间体磺酸酯后直接一步环合到四咪唑游离碱，一是反应较为简单，选择性高，有效的杜绝了杂质的产生，提高收率；二是将氯代反应和环合反应合二为一，缩短了合成路线，简化了工艺流程。通过该方法可解决
技术介绍
中工业生产工艺的问题。一种盐酸四咪唑的合成方法，其特征在于是以(S)-3-(2-羟基-2-苯乙基)-2-亚氨基噻唑烷酮盐酸盐为反应原料进行合成四咪唑，并通过一步将四咪唑用盐酸酸化成盐合成盐酸，包括下述步骤：步骤(1)：(S)-3-(2-羟基-2-苯乙基)-2-亚氨基噻唑烷酮盐酸盐以盐酸作为溶剂，向体系中加入氯磺酸，调碱过滤得到四咪唑游离碱；步骤(2)：四咪唑游离碱在水溶液中加入盐酸进行酸化，蒸馏结晶后得到盐酸四咪唑产品。所述步骤(1)中氯磺酸与(S)-3-(2-羟基-2-苯乙基)-2-亚氨基噻唑烷酮盐酸盐的质量比为(0.45-0.92)：1。所述步骤(1)中盐酸与(S)-3-(2-羟基-2-苯乙基)-2-亚氨基噻唑烷酮的质量比为0.5～3.0，较优的为1.0～1.5，所述盐酸的质量百分比浓度为36.5％。所述步骤(1)中反应反温度为30～70℃；较优的为45℃～50℃。所述步骤(1)中是采用NaOH水溶液进行调碱，调pH值至9.5-10.5，所述NaOH水溶液的质量百分比浓度为30-40％。实施例1本实施例提供一种盐酸四咪唑的合成方法，包括下述步骤：取(S)-3-(2-羟基-2-苯乙基)-2-亚氨基噻唑烷酮盐酸盐25.850g加入至带机械搅拌的四口瓶中，加入25.850g含量为36.50％的盐酸，水浴控制温度45℃～50℃，搅拌下缓慢滴加氯磺酸17.50g，滴加过程中严格控制反应温度在45℃～50℃，加毕，冰水降温至10℃一下，然后用质量百分比浓度为35％的NaOH水溶液缓慢调节PH到9.5～10.5，待PH值稳定后进行过滤得到四咪唑游离碱20.40g，收率为98.50％，纯度为98.62％。四咪唑游离碱加入四倍质量比纯化水中，在室温下用盐酸酸化成盐，缓慢调节PH至本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸四咪唑的合成方法，其特征在于是以(S)-3-(2-羟基-2-苯乙基)-2-亚氨基噻唑烷酮盐酸盐为反应原料进行合成四咪唑，并通过一步将四咪唑用盐酸酸化合成盐酸四咪唑，包括下述步骤：/n步骤(1)：(S)-3-(2-羟基-2-苯乙基)-2-亚氨基噻唑烷酮盐酸盐以盐酸作为溶剂，向体系中加入氯磺酸，调碱过滤得到四咪唑游离碱；/n步骤(2)：四咪唑游离碱在水溶液中加入盐酸进行酸化，蒸馏结晶后得到盐酸四咪唑产品。/n

【技术特征摘要】
1.一种盐酸四咪唑的合成方法，其特征在于是以(S)-3-(2-羟基-2-苯乙基)-2-亚氨基噻唑烷酮盐酸盐为反应原料进行合成四咪唑，并通过一步将四咪唑用盐酸酸化合成盐酸四咪唑，包括下述步骤：
步骤(1)：(S)-3-(2-羟基-2-苯乙基)-2-亚氨基噻唑烷酮盐酸盐以盐酸作为溶剂，向体系中加入氯磺酸，调碱过滤得到四咪唑游离碱；
步骤(2)：四咪唑游离碱在水溶液中加入盐酸进行酸化，蒸馏结晶后得到盐酸四咪唑产品。


2.根据权利要求1所述的一种盐酸四咪唑的合成方法，其特征在于：所述盐酸的质量百分比浓度为36.5％，所述步骤(1)中氯磺酸与(S)-3-(2-羟基-2-苯乙基)-2-亚氨基噻唑烷酮盐酸盐的...

【专利技术属性】
技术研发人员：王友杰，李琦斌，乔建超，王召平，
申请(专利权)人：山东国邦药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37