具有HIV复制抑制作用的含氮三环性衍生物制造技术

本发明专利技术提供具有抗病毒作用、特别是HIV复制抑制活性的新型化合物及含有其的药物、特别是抗HIV药。本发明专利技术提供下式所示的化合物。

Nitrogen-containing tricyclic derivatives with HIV replication inhibition

【技术实现步骤摘要】
具有HIV复制抑制作用的含氮三环性衍生物本申请是申请日为2016年05月27日、申请号为201680043904.X(国际申请号为PCT/JP2016/065702)、名称为“具有HIV复制抑制作用的含氮三环性衍生物”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及一种具有抗病毒作用的新型化合物，更详细而言，涉及一种抗HIV药。
技术介绍
已知作为病毒中的一种反转录病毒的人类免疫缺乏病毒(HumanImmunodeficiencyVirus，以下简称为HIV)会引发后天性免疫缺乏症候群(Acquiredimmunodeficiencysyndrome，以下简称为爱滋病(AIDS))。迄今为止，针对爱滋病的主流治疗药为反转录酶抑制剂(AZT(azidothymidine，叠氮胸苷)、3TC(Lamivudine，拉米夫定)等)、蛋白酶抑制剂(茚地那韦(Indinavir)等)及整合酶抑制剂(雷特格韦(Raltegravir)等)，但已判明这些存在损伤肾脏等副作用、或出现耐药病毒等问题，因而期待开发出作用机理不同于上述治疗药的抗HIV药。另外，关于爱滋病的治疗，报道了由于其间容易出现耐药病毒，故而目前有效的是多剂并用疗法。作为抗HIV药，临床上使用反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂这3种药剂，但具有相同作用机理的药剂常会显示出交叉耐药性，或仅显示出附加效果，因而期望开发出作用机理不同的抗HIV药。专利文献1～32、36中记载有在苯、吡啶等6元环母核或它们的稠环上具有羧基烷基型侧链的抗HIV药。尤其是专利文献28(WO2013/159064)、专利文献29(WO2012/145728)等中记载有与5元杂环稠合而成的苯衍生物。另外，专利文献16(WO2012/140243)、专利文献36(WO2014/057103)中记载有具有各种取代基的苯衍生物。另外，专利文献33～35中记载有在5元环母核上具有羧基烷基型侧链的抗HIV药。但是，任一文献中均未记载本专利技术的三环性化合物。另外，在非专利文献1中有介绍了近来关于整合酶抑制剂等抗HIV药的专利。现有技术文献专利文献：专利文献1：WO2007/131350专利文献2：WO2009/062285专利文献3：WO2009/062288专利文献4：WO2009/062289专利文献5：WO2009/062308专利文献6：WO2010/130034专利文献7：WO2010/130842专利文献8：WO2011/015641专利文献9：WO2011/076765专利文献10：WO2012/033735专利文献11：WO2012/003497专利文献12：WO2012/003498专利文献13：WO2012/065963专利文献14：WO2012/066442专利文献15：WO2012/102985专利文献16：WO2012/140243专利文献17：WO2013/012649专利文献18：WO2013/002357专利文献19：WO2013/025584专利文献20：WO2013/043553专利文献21：WO2013/073875专利文献22：WO2013/062028专利文献23：WO2013/103724专利文献24：WO2013/103738专利文献25：WO2013/123148专利文献26：WO2013/134113专利文献27：WO2013/134142专利文献28：WO2013/159064专利文献29：WO2012/145728专利文献30：WO2013/157622专利文献31：WO2014/009794专利文献32：WO2014/028384专利文献33：WO2012/137181专利文献34：WO2014/053665专利文献35：WO2014/053666专利文献36：WO2014/057103非专利文献1：Expert.Opin.Ther.Patents(2014)24(6)需要说明的是，本申请人已提出了有关三环性衍生物的HIV复制抑制剂的专利申请(WO2014/119636、WO2015/147247、WO2015/174511)。
技术实现思路
专利技术要解决的问题本专利技术的目的在于提供具有抗病毒活性的新型化合物。本专利技术优选提供具有HIV复制抑制作用的抗HIV药。更优选提供基本骨架不同于先前的抗HIV药、且对HIV的突变株或耐药株也有效的新型抗HIV药。进一步，本专利技术还提供它们的合成中间体、及制法。解决问题的方法本专利技术人等经过深入研究的结果，发现含氮三环性衍生物作为HIV复制抑制剂是有用的。进一步发现，本专利技术化合物及含有这些化合物的药物作为抗病毒药(例如抗反转录病毒药、抗HIV药、抗HTLV-1(HumanTcellleukemiavirustype1：人类T细胞白血病病毒1型)药、抗FIV(Felineimmunodeficiencyvirus：猫爱滋病病毒)药、抗SIV(Simianimmunodeficiencyvirus：猴爱滋病病毒)药)，尤其作为抗HIV药、抗AIDS药、或其相关疾病的治疗药等是有用的，从而完成了以下所示的本专利技术。本专利技术涉及以下的(1)～(23)、如(1C)～(18C)、(1B)～(16B)及(1A)～(21A)。(1)式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，[化学式1](式中，虚线表示存在或不存在键，A3为CR3A、CR3AR3B、N或NR3C；R3A、R3B、R4A及R4B各自独立地为氢、卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的非芳香族碳环基；R3C为氢、取代或未取代的烷基、或者取代或未取代的非芳香族碳环基；环T1为取代或未取代的含氮非芳香族杂环；R1为氢、卤素、氰基、或者取代或未取代的烷基；R2各自独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、或者取代或未取代的非芳香族碳环氧基；n为1或2；R3为取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的非芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、或者取代或未取代的非芳香族杂环基；R4为氢或羧基保护基)其中，以下的化合物除外：[化学式2]及(2)如(1)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其是以下的式(I')所示的化合物或其药学上可接受的盐。[化学式3](式中，A3为CR3A或N；R3A为氢或卤素；其他符号与(1)中含义相同)。(3)如(1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.以下的式(I-1-1B)所示的化合物：/n

【技术特征摘要】
20150529 JP 2015-109547;20150831 JP 2015-170222;201.以下的式(I-1-1B)所示的化合物：



式(I-1-1B)中，R1为烷基或卤素；
R2为烷基氧基；
R3为



R4为氢；
R3A为氢或卤素；
R4A为甲基；
Ra为烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、被选自取代基的一个基团取代的哒嗪基、被选自取代基的一个基团取代的嘧啶基、被选自取代基的一个基团取代的吡嗪基、-CORa1、-COORa1、-SO2Ra3或-CONRa4Ra5；
Ra1各自独立地为烷基、烷基氧基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；
Ra3为烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或3元非芳香族碳环基；
Ra4及Ra5各自独立地为氢、烷基；
取代基各自独立地为卤素、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、烷基、卤代烷基、烷基氧基、羟基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基氧基烷基、烷基氧基烷基氧基、氨基烷基氧基、单烷基氨基烷基氧基、二烷基氨基烷基氧基、烷基磺酰基氨基烷基氧基、任选被卤素取代的苯基、3元非芳香族碳环基、任选被氧代和/或烷基取代的非芳香族杂环基、芳香族杂环基氧基、非芳香族杂环基氧基、任选被氧代和/或烷基取代的非芳香族杂环基烷基，或任选被氧代和/或烷基取代的非芳香族杂环基烷基氧基；
Rb为氢；且
Rc为氢。
其中
芳香族杂环基为吡...

【专利技术属性】
技术研发人员：田村嘉则，川筋孝，杉山修一，松村明，秋山俊行，富田裕，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP