一种盐酸雷洛昔芬及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸雷洛昔芬及其中间体的制备方法，使1‑{4‑[2‑(哌啶‑1‑基)乙氧基]苯基}‑2‑(2‑巯基‑4‑甲氧基苯基)乙酮（中间体1）与4‑甲氧基苯甲酰卤制得盐酸雷洛昔芬前驱体（中间体2），脱甲基保护，与盐酸制成盐酸雷洛昔芬；中间体1由中间体3（1‑{4‑[2‑(哌啶‑1‑基)乙氧基]苯基}‑2‑(2‑苄硫基‑4‑甲氧基苯基)乙酮）在三氟乙酸中脱去苄基保护反应生成，使(3‑甲氧基苯基)苄基硫醚氧化生成亚砜化合物，然后与1‑[2‑(4‑乙炔基苯氧基)乙基]哌啶反应生成中间体3；本发明专利技术反应条件较温和，副反应少，收率高，同时所采用试剂原料更价廉且易回收易制备，适于工业化大规模生产。

Preparation of raloxifene hydrochloride and its intermediates

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸雷洛昔芬及其中间体的制备方法
本专利技术属于药物化学合成领域，具体涉及一种盐酸雷洛昔芬及其中间体的制备方法。
技术介绍
盐酸雷洛昔芬(Raloxifenehydrochloride)是美国Lilly公司首先开发的选择性雌激素受体调节剂，于1997年12月获美国FDA批准，1998年1月在美国上市，用于绝经期后妇女预防骨质疏松症。盐酸雷洛昔芬化学名为[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}甲酮盐酸盐，其化学结构式为：目前有关盐酸雷洛昔芬的制备方法已有多个文献和专利报道的不同工艺方法，各具特色和优缺点。方法一(文献《JournalofMedicinalChemistry1984，vol.27(8)，pp.1057-1066》，专利WO2011132194A1、US4380635)，以3-甲氧基苯硫酚与4-甲氧基-α-溴代苯乙酮为原料，经取代、环合重排得到6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩，再与4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰氯进行傅克酰基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式1所示的盐酸雷洛昔芬前驱体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：使式2所示的1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-巯基-4-甲氧基苯基)乙酮与4-甲氧基苯甲酰卤在缚酸剂存在下、在有机溶剂中进行巯基酯化和环合反应制得；/n

【技术特征摘要】
1.一种式1所示的盐酸雷洛昔芬前驱体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：使式2所示的1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-巯基-4-甲氧基苯基)乙酮与4-甲氧基苯甲酰卤在缚酸剂存在下、在有机溶剂中进行巯基酯化和环合反应制得；



式中，X为氟、氯或溴。


2.根据权利要求1所述的式1所示的盐酸雷洛昔芬前驱体的制备方法，其特征在于，所述巯基酯化和所述环合反应分别在温度40-80℃下进行。


3.根据权利要求1所述的式1所示的盐酸雷洛昔芬前驱体的制备方法，其特征在于，所述式2所示的1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-巯基-4-甲氧基苯基)乙酮、所述4-甲氧基苯甲酰卤和所述缚酸剂的投料摩尔比为1.0∶1.2～1.5∶3.5～5.5；和/或，所述缚酸剂为选自三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、二异丙胺、苯胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯中的一种或多种的组合；和/或，所述有机溶剂为选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环和乙腈中的一种或多种的组合。


4.根据权利要求1-3中任一项权利要求所述的式1所示的盐酸雷洛昔芬前驱体的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：使式3所示的1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-苄硫基-4-甲氧基苯基)乙酮在三氟乙酸中进行脱去苄基保护反应生成所述式2所示的1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-巯基-4-甲氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨盟，徐肖洁，景亚婷，
申请(专利权)人：江苏美迪克化学品有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32