一种拉唑类杂环化合物及其盐的生产方法技术

本发明专利技术涉及通式为（Ⅰ）的化合物的制备方法，其中Ｒ′指烷基链，它可以被氧原子所间断；Ｒ″指烷基或烷氧基，如甲基或甲氧基；Ｒ′″指氢或烷氧残基，它可以被卤素所取代，Ｘ指卤素原子；反应的特征在于在碱存在下、在质子溶剂内醇盐和通式为（Ⅱ）的化合物中“４”位卤素发生取代反应；本发明专利技术所得通式为（Ⅰ）的化合物及其盐对胃溃疡有很好的治疗作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种杂环化合物及其盐的生产方法。特别是。
技术介绍
在欧洲专利申请EP268956中公开了拉唑类杂环化合物雷贝拉唑的合成路线，但本合成方法具有许多缺点首先该方法中氧化反应温度达-45℃，工业化操作困难；且产品总收率只有7.5％；其次和高价格试剂如3-甲氧基丙醇反应在开始步骤就进行，这增加了合成成本；另外，在最后一步将硫醚氧化成亚砜会导致N-氧化合物和砜等副产物的产生，而这些副产物通过传统的方法如重结晶很难除去。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术的不足，提出了一种通过改变合成工艺提高收率、降低成本的拉唑类杂环化合物及其盐的生产方法。本专利技术的目的是由以下技术方案来达到的，本专利技术是一种制备通式为(I)的化合物的方法， R’指烷基链，它可以被氧原子所间断，如甲基或3-甲氧基丙基；R”指烷基或烷氧基，如甲基或甲氧基；R指氢或烷氧残基，它可以被卤素所取代，如甲氧基或二氟甲氧基；其特点是在于在碱存在下、在质子溶剂内醇盐和通式为(II)的化合物中“4”位卤素发生取代反应； X指卤素原子，如氟、氯、溴、碘，优选氯。本专利技术的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述制备通式为(I)的化合物的方法，其特点是所用质子极性溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丁酮、四氢呋喃等，优选N，N-二甲基甲酰胺；所用碱包括钠氢、叔丁醇钾、金属钠、氢氧化钠、氢氧化钾或二异丙基乙胺。本专利技术的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述制备通式为(I)的化合物的方法，其特点是所用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；所用的碱为钠氢。本专利技术的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述制备通式为(I)的化合物的方法，其特点是醇盐所用物质量为通式为(II)化合物所用量的2-4倍。本专利技术的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述制备通式为(I)的化合物的方法，其特点是反应温度选自室温到120℃，优选40-70℃。本专利技术的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述制备通式为(I)的化合物的方法，其特点是反应时间为1-24小时。本专利技术的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述制备通式为(I)的化合物的方法，其特点是所产生的水相的PH始终控制在＞8； 本专利技术的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述制备通式为(I)的化合物的方法，其特点是用单乙醇胺或三乙胺作为所述产物溶液的稳定剂。本专利技术的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述制备通式为(I)的化合物的方法，其特点是通式为(VI)的中间体是在相转移催化剂存在下进行相转移催化反应得到的，相转移催化剂优选三乙基苄基氯化铵。本专利技术的目的是由以下技术方案进一步达到的，在上述制备通式为(I)的化合物的方法中，其特点是通式为(VII)的中间体是将通式为(VI)的中间体用过氧乙酸氧化得到的，反应所用溶剂优选二氯甲烷和异丙醇组成的混合溶剂。本专利技术的另一目的是由以下技术方案达到的，本专利技术是一种制备通式为(I)的化合物的盐的方法，其特点是所成的盐包括和金属(如Li、Na、K、Mg、Ca、Ti等)或季铵(如NR4，其中R指碳原子为1-4的烷基)所成的盐，按前述方法制备得到的通式为(I)的化合物，在水相或水-乙醇媒介中，和相应阳离子的氢氧化物或盐给体反应制备其金属或季铵盐。本专利技术的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述制备通式为(I)化合物的盐的方法，其特点是在水相中，通式为(I)化合物和相应阳离子的氢氧化物或盐给体反应，所得反应液冻干制备其金属或季铵盐。本专利技术的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述制备通式为(I)化合物的盐的方法，其特点是向冻干所得到的金属或季铵盐中加入乙醚，搅拌，过滤干燥得合格盐。本专利技术涉及通式为(I)的化合物及其盐新的制备方法，其合成路线如下 其盐包括金属或季铵盐，如Li、Na、K、Mg、Ca、Ti、NR4(其中R指碳原子数为1-4的烷基)等形成的盐。R’指烷基链，它可以被氧原子所间断，如甲基或3-甲氧基丙基R”指烷基或烷氧基，如甲基或甲氧基；R指氢或烷氧残基，它可以被卤素所取代，如甲氧基或二氟甲氧基；X卤素指F、Cl、Br、I等卤素原子本专利技术的制备过程包括A、B、C三个阶段。阶段A本阶段包括从化合物(III)制备化合物(VI)。化合物(III-1)由化合物(III)和酸酐或酰氯如乙酰氯、三氯乙酰氯、三氟乙酰氯反应得到，优选乙酸酐；反应在质子溶剂中进行，如苯、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧六环、甲苯、四氢呋喃等，优选甲苯；反应温度控制在室温到150℃，优选90-110℃。反应时间控制在1-10小时；反应结束后减压浓缩除去溶剂，残余物直接用于下步反应。中间体(III-2)通过水解中间体(III-1)得到。反应在质子溶剂如水、甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇中进行，优选甲醇；所用的碱可以是无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、氨水；或有机碱，如叔丁醇钾，优选氢氧化钾；反应温度控制在-20℃到80℃，优选-5℃到30℃；反应时间控制在1-14小时；反应结束后减压浓缩除去溶剂，产物用有机溶剂提取，选用的有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙醚、叔丁基甲醚、异丙醚、乙酸乙酯、甲苯等，优选二氯甲烷；化合物(IV)由中间体(III-2)和卤化试剂如卤化亚砜或三卤化磷反应得到，优选氯化亚砜；反应在质子溶剂如苯、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧六环、丁酮、四氢呋喃、甲苯、四氯化碳等中进行，优选二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；反应温度控制在-10℃到所用溶剂的回流温度，优选-15到30℃；反应时间控制在2-12小时；反应结束后用碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或氨水将反应液调至中性或弱碱性，用和水不能混合的溶剂如二氯甲烷、氯仿、乙醚、叔丁基甲醚、乙酸乙酯或甲苯等萃取，优选二氯甲烷；所得产物的溶液用于下步合成。阶段A中最后一个化合物(VI)由化合物(IV)和化合物(V)缩合反应得到；其中化合物(V)可以通过购买或已知的方法合成得到；反应优选在液液相转移条件下进行，所用无机碱包括氢氧化钠或氢氧化钾，反应所用相转移催化剂种类有季铵盐类、膦盐类、冠醚类、聚乙二醇醚类等，优选季铵盐类，如三乙基苄基铵、四乙基铵、四丁基铵等，所带X-阴离子包括氯、溴、碘等，优选三乙基苄基氯化铵；有机相由溶解化合物(IV)的有机溶剂组成；反应温度控制在0-100℃，优选15-30℃；反应时间控制在1-10小时；反应结束后，产物通过浓缩和结晶来分离、提纯。本反应也可以在均相条件下用通常的方法进行；所用极性溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丁酮等；在反应中首先生成中间体(V)的盐，然后和中间体(IV)反应。阶段B包括阶段A中所得化合物(VI)氧化得到化合物(VII)；本方法最大的优点在于氧化反应发生在倒数第二步，从而减少了N-氧化物和砜等杂质的比例，提高了最终产品的纯度。本氧化反应所用氧化剂有许多，如间氯过氧苯甲酸、偏过碘酸钠、过氧乙酸等，优选过氧乙酸；反应所用媒介由卤化溶剂如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷或四氯化碳和醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等混合组成，优选二氯甲烷和异丙醇的混合溶剂；反应温度控制在0-70℃，优选10-25℃；反应时间控制在5min-8小时；反应结束后卤化溶剂减压浓缩，产物通过加入水来结晶提纯。阶段C包括阶段B中所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备通式为（Ⅰ）的化合物的方法，＊＊＊（Ⅰ）Ｒ′指烷基链，它可以被氧原子所间断，如甲基或３－甲氧基丙基；Ｒ″指烷基或烷氧基，如甲基或甲氧基；Ｒ′″指氢或烷氧残基，它可以被卤素所取代，如甲氧基或二氟甲氧 基；其特征在于在碱存在下、在质子溶剂内醇盐和通式为（Ⅱ）的化合物中“４”位卤素发生取代反应；＊＊＊（Ⅱ）　Ｘ指卤素原子，如氟、氯、溴、碘，优选氯。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：钟慧娟，
申请(专利权)人：江苏豪森药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]