一种伊多塞班及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种伊多塞班及其中间体的制备方法，该伊多塞班中间体4,5,6,7

【技术实现步骤摘要】
一种伊多塞班及其中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种伊多塞班及其中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]伊多塞班Edoxaban(DU
‑
176)是口服的FXa抑制剂，临床开发用于中风预防。其中4,5,6,7
‑
四氢
‑5‑
甲基
‑
噻唑并[5,4
‑
c]吡啶
‑2‑
羧酸盐酸盐是合成伊多塞班的重要中间体。目前合成该化合物的方法主要有以下三种：
[0003](1)以3
‑
溴
‑1‑
甲基
‑
哌啶
‑4‑
酮和硫脲为原料一步缩合合成4,5,6,7
‑
四氢
‑5‑
甲基
‑2‑
氨基噻唑并[5,4
‑
c]吡啶，其经桑德迈尔反应和脱卤反应生成4,5,6,7
‑
四氢
‑5‑
甲基噻唑并[5,4
‑
c]吡啶。该中间体再与三氯代乙酰氯经一系列转化生成最终的目标产物，
[0004][0005](2)以3
‑
溴
‑1‑
甲基
‑
哌啶
‑4‑
酮、硫粉和氨基腈为原料一步缩合合成4,5,6,7
‑
四氢
‑5‑
甲基
‑2‑
氨基噻唑并[5,4
‑
c]吡啶。其经桑德迈尔反应合成4,5,6,7
‑
四氢
‑5‑
甲基
‑2‑
溴噻唑并[5,4
‑
c]吡啶。该中间体再与甲酸苯酯经一系列转化生成最终的目标产物，
[0006][0007](3)首先通过方法(2)路径合成4,5,6,7
‑
四氢
‑5‑
甲基
‑2‑
溴噻唑并[5,4
‑
c]吡啶，其再与CO2反应制备最终的目标产物，
[0008][0009]然而，上述三种方法都存在步骤长，后处理麻烦，收率不高的问题(总收率基本小于40％)，且三种方法都需要进行桑德迈尔反应，危险性较高，不易大规模生产。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供一种改进的兼具步骤短、收率高、后处理简单和安全性好的制备4,5,6,7
‑
四氢
‑5‑
甲基
‑
噻唑并[5,4
‑
c]吡啶
‑2‑
羧酸盐酸盐的方法。
[0011]本专利技术同时还提供了一种伊多塞班的制备方法。
[0012]为达到上述目的，本专利技术采用的一种技术方案是：
[0013]一种4,5,6,7
‑
四氢
‑5‑
甲基
‑
噻唑并[5,4
‑
c]吡啶
‑2‑
羧酸盐酸盐的制备方法，所述制备方法包括：
[0014](1)使3
‑
溴
‑1‑
甲基
‑
哌啶
‑4‑
酮和硫代草酰胺乙酯在碱存在下、在溶剂中、在反应温度为50
‑
85℃下经缩合反应，生成5
‑
甲基
‑
4,5,6,7
‑
四氢噻唑并[5,4
‑
c]吡啶
‑2‑
羧酸乙
酯；
[0015][0016](2)使5
‑
甲基
‑
4,5,6,7
‑
四氢噻唑并[5,4
‑
c]吡啶
‑2‑
羧酸乙酯经水解，盐酸化，生成所述4,5,6,7
‑
四氢
‑5‑
甲基
‑
噻唑并[5,4
‑
c]吡啶
‑2‑
羧酸盐酸盐；
[0017][0018]根据本专利技术的一些优选方面，步骤(1)中，所述碱为选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾和三乙胺中的一种或多种的组合，在碱存在下进行该缩合反应能够显著提升反应收率。
[0019]根据本专利技术的一些优选方面，步骤(1)中，控制所述缩合反应的反应时间为6
‑
16h。
[0020]根据本专利技术的一些优选且具体的方面，步骤(1)中，所述碱为选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种的组合，所述缩合反应的反应时间为8
‑
12h。
[0021]根据本专利技术的一些优选且具体的方面，步骤(1)中，所述碱为三乙胺，所述缩合反应的反应时间为14
‑
16h。
[0022]根据本专利技术的一些优选方面，步骤(1)中，所述3
‑
溴
‑1‑
甲基
‑
哌啶
‑4‑
酮、所述硫代草酰胺乙酯和所述碱的投料摩尔比为1∶1
‑
2∶0.1
‑
0.5。进一步优选地，步骤(1)中，所述3
‑
溴
‑1‑
甲基
‑
哌啶
‑4‑
酮、所述硫代草酰胺乙酯和所述碱的投料摩尔比为1∶1
‑
1.5∶0.1
‑
0.3。
[0023]根据本专利技术的一些优选方面，步骤(1)中，所述溶剂为醇类溶剂。
[0024]根据本专利技术的一些优选方面，步骤(1)中，控制所述溶剂的添加量以使所述3
‑
溴
‑1‑
甲基
‑
哌啶
‑4‑
酮的浓度为0.5
‑
2.0mmol/mL。根据本专利技术的一些优选且具体的方面，步骤(1)中，所述溶剂为醇类溶剂，控制所述醇类溶剂的添加量以使所述3
‑
溴
‑1‑
甲基
‑
哌啶
‑4‑
酮的浓度为0.5
‑
2.0mmol/mL。
[0025]根据本专利技术的一些优选且具体的方面，所述醇类溶剂为选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种的组合。
[0026]根据本专利技术的一些优选且具体的方面，步骤(1)中，使所述缩合反应在回流条件下进行。
[0027]根据本专利技术的一些优选方面，步骤(2)中，使所述水解在氢氧化钠存在下进行。
[0028]根据本专利技术的一些具体且优选的方面，步骤(2)中，通过添加氢氧化钠水溶液使水解反应进行。在本专利技术的一些实施方式中，所述氢氧化钠水溶液的浓度为2
‑
10mol/L，进一步为4
‑
10mol/L。根据本专利技术的一个具体方面，所述氢氧化钠水溶液的浓度为5mol/L。
[0029]根据本专利技术的一些具体且优选的方面，步骤本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4,5,6,7
‑
四氢
‑5‑
甲基
‑
噻唑并[5,4
‑
c]吡啶
‑2‑
羧酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：(1)使3
‑
溴
‑1‑
甲基
‑
哌啶
‑4‑
酮和硫代草酰胺乙酯在碱存在下、在溶剂中、在反应温度为50
‑
85℃下经缩合反应，生成5
‑
甲基
‑
4,5,6,7
‑
四氢噻唑并[5,4
‑
c]吡啶
‑2‑
羧酸乙酯；(2)使5
‑
甲基
‑
4,5,6,7
‑
四氢噻唑并[5,4
‑
c]吡啶
‑2‑
羧酸乙酯经水解，盐酸化，生成所述4,5,6,7
‑
四氢
‑5‑
甲基
‑
噻唑并[5,4
‑
c]吡啶
‑2‑
羧酸盐酸盐；2.根据权利要求1所述的4,5,6,7
‑
四氢
‑5‑
甲基
‑
噻唑并[5,4
‑
c]吡啶
‑2‑
羧酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱为选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾和三乙胺中的一种或多种的组合。3.根据权利要求1或2所述的4,5,6,7
‑
四氢
‑5‑
甲基
‑
噻唑并[5,4
‑
c]吡啶
‑2‑
羧酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，控制所述缩合反应的反应时间为6
‑
16h。4.根据权利要求2所述的4,5,6,7
‑
四氢
‑5‑
甲基
‑
噻唑并[5,4
‑
c]吡啶
‑2‑
羧酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱为选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种的组合，所述所述缩合反应的反应时间为8
‑
12h；或，步骤(1)中，所述碱为三乙胺，所述所述缩合反应的反应时间为14
‑
16h。5.根据权利要求1所述的4,5,...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨盟，孙璐，马圣峰，
申请(专利权)人：江苏美迪克化学品有限公司，
类型：发明
国别省市：