一种噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的合成方法及其应用技术

本发明专利技术提供一种噻唑并[3,2

【技术实现步骤摘要】
一种噻唑并[3,2
‑
a]苯并咪唑类化合物的合成方法及其应用


[0001]本专利技术属于化学物质及其制备
更具体地，涉及一种噻唑并[3,2
‑
a] 苯并咪唑类化合物的合成方法及其应用。

技术介绍

[0002]噻唑并[3,2
‑
a]苯并咪唑是构成许多天然产物及具有生物活性分子的核心结构单元，因其含有硫和氮等电负性比较强的杂原子，与很多生物大分子之间具有较强的分子间作用力，是一类结构特殊的活性化合物，在药物设计中广受关注(Chem.Rev.2016,116,7818；Chem.Rev.2014,114,10369)。噻唑并[3,2
‑
a]苯并咪唑类化合物是多种药物分子的合成原料，如对结肠癌细胞具有良好抑制作用的药物分子噻氯咪索(Tilomisole)(J.Med.Chem.1976,19,524)；具有高选择性谷氨酸受体拮抗剂化合物B(Neuroscience 2009,163,933)；具有良好的抗氧化活性的化合物C(J.Med.Chem.2011,54,949)；可应用于阿尔兹海默病人的脑部成像的化合物D(Bioorg.Med.Chem.2015,23,6317)，其分子结构如下所示：
[0003][0004]合成化学家已经发展了多种噻唑并[3,2
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a]苯并咪唑类化合物的合成方法，如 Subhajit Mishra等人通过以2
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巯基苯并咪唑为起始原料，通过与炔烃、活泼烯烃和羰基化合物发生环化反应制得(Org.Lett.2014,16,6084；Green Chem.2017,19, 4294；Chem.Commun.2019,55,1813；J.Org.Chem.2014,79,10367；Adv.Synth. Catal.2018,360,2402；Org.Lett.2020,22,8261)。但此反应起始原料局限于2
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巯基苯并咪唑，不利于产物多样性修饰；所用的炔烃和烯烃需要预先官能团化，合成步骤较长；反应过程中需要高温加热，反应条件苛刻，官能团兼容性受到限制。

技术实现思路

[0005]本专利技术要解决的技术问题是克服现有噻唑并[3,2
‑
a]苯并咪唑类化合物的合成方法合成步骤复杂、反应条件苛刻、官能团兼容性受到限制的缺陷和不足，提供一种合成步骤简单、反应条件温和以及具有良好官能团兼容性的噻唑并[3,2
‑
a] 苯并咪唑类化合物的合成方法。
[0006]本专利技术的另一目是提供一种噻氯咪索的合成方法。
[0007]本专利技术上述目的通过以下技术方案实现：
[0008]一种噻唑并[3,2
‑
a]苯并咪唑类化合物的合成方法，包括如下步骤：
[0009]将邻碘苯基异硫氰酸酯1和炔丙胺类化合物2溶于有机溶剂中，然后加入铜催化剂、碱和配体在惰性气体氛围下反应完全后分离即得，所述合成步骤如式 (Ⅰ)所示：
[0010][0011]其中R1为氢、甲基、叔丁基、甲氧基、氟、溴、三氟甲基中的一种；R2为甲基、乙基、苄基中的一种；R3为氢、甲基和苯基中的一种。
[0012]优选地，所述邻碘苯基异硫氰酸酯1与炔丙胺类化合物2的摩尔比为 1:1～1:3。
[0013]优选地，所述有机溶剂为DMF，DMSO，EtOH，MeOH，MeCN中的任意一种。
[0014]更优选地，所述有机溶剂为DMSO。
[0015]优选地，所述催化剂为CuI，CuBr，CuCl，CuCN，CuOTf，CuSO4，CuCl2， Cu(OAc)2中的任意一种。
[0016]更优选地，所述催化剂为CuI。
[0017]优选地，所述催化剂的摩尔量为邻碘苯基异硫氰酸酯摩尔量的5～20％。
[0018]优选地，所述碱为K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、NaOH、KOH、CSOH、CsF 中的任意一种。
[0019]更优选地，所述碱为K3PO4。
[0020]优选地，所述碱的摩尔量为邻碘苯基异硫氰酸酯的2～4倍。
[0021]优选地，所述配体为2,2
’‑
联吡啶或1,10
‑
菲罗啉。
[0022]更优选地，所述配体为1,10
‑
菲罗啉。
[0023]优选地，所述配体的摩尔量为邻碘苯基异硫氰酸酯的5～20％。
[0024]优选地，所述惰性气体为氮气或氩气。
[0025]优选地，所述反应的温度为25～100℃。
[0026]优选地，所述反应的时间为1～24h。
[0027]更优选地，所述反应的温度为25℃。
[0028]更优选地，所述反应的时间为8h。
[0029]优选地，所述分离的方法为柱色谱分离法。
[0030]本专利技术还保护一种噻氯咪索(Tilomisole)的合成方法，包括如下步骤：
[0031]S1.噻唑并[3,2
‑
a]苯并咪唑类化合物3a进行溴代氧化反应生成化合物4；
[0032]S2.化合物4在钯催化剂的条件下和4
‑
氯苯硼酸发生Suzuki偶联反应得到化合物5；
[0033]S3.化合物5与三氯乙酸钠缩合反应，水解得到药物分子噻氯咪索；
[0034]所述合成步骤如式(Ⅱ)所示：
[0035][0036]所述噻唑并[3,2
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a]苯并咪唑类化合物3a为将邻碘苯基异硫氰酸酯1和炔丙胺类化合物2溶于有机溶剂中，然后加入铜催化剂、碱和配体在惰性气体氛围下反应后分离即得，
[0037][0038]其中R1为氢；R2为甲基；R3为氢。
[0039]优选地，在步骤S1.中，所述溴代氧化采用N
‑
溴代琥珀酰亚胺作为试剂。
[0040]优选地，在步骤S2.中，所述钯催化剂为零价钯催化剂或二价钯催化剂。作为一种列举，所述钯催化剂可以是Pd(PPh3)4，Pd(OAc)2或PdCl2中的一种。
[0041]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
[0042]本专利技术提供一种噻唑并[3,2
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a]苯并咪唑类化合物的合成方法，该合成方法炔烃不需要预先官能团化，合成步骤简单；反应条件温和，在室温下即可反应，大大降低反应过程中产生的能耗；同时还具有良好的官能团兼容性的优点。利用所述方法还可以为合成药物分子噻氯咪索提供一条新的路径。
具体实施方式
[0043]以下结合具体实施例来进一步说明本专利技术，但实施例并不对本专利技术做任何形 式的限定。除非特别说明，本专利技术采用的试剂、方法和设备为本
常规试 剂、方法和设备。
[0044]除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
[0045]实施例1
[0046][0047]分别依次向装有52.0mg(0.2mmol)邻碘苯基异硫本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种噻唑并[3,2
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a]苯并咪唑类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：将邻碘苯基异硫氰酸酯1和炔丙胺类化合物2溶于有机溶剂中，然后加入铜催化剂、碱和配体在惰性气体氛围下反应后分离即得，所述合成步骤如式(Ⅰ)所示：其中R1为氢、甲基、叔丁基、甲氧基、氟、溴、三氟甲基中的一种；R2为甲基、乙基、苄基中的一种；R3为氢、甲基和苯基中的一种。2.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为DMF，DMSO,EtOH,MeOH,MeCN中的至少一种。3.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述铜催化剂为CuI，CuBr，CuCl，CuCN，CuOTf，CuSO4，CuCl2，Cu(OAc)2中的至少一种。4.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述碱为K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、NaOH、KOH、CSOH、CsF中的至少一种。5.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述配体为2,2
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联吡啶或1,10
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菲罗啉。6.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：周伟，钟先强，李自豪，梁玉真，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：