一类1,2,4-三唑[3,4-b]-1,3,4-噻二嗪衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一类三唑并噻二嗪衍生物及其制备方法和用途，具体涉及一类1，2，4

【技术实现步骤摘要】
一类1,2,4
‑
三唑[3,4
‑
b]‑
1,3,4
‑
噻二嗪衍生物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术的技术方案涉及三唑并噻二嗪类化合物，具体涉及1，2，4
‑
三唑[3，4
‑
b]‑
1，3，4
‑
噻二嗪类化合物。

技术介绍

[0002]杀菌剂是保障植物免受病菌侵害的重要战略物资，在农业生产中扮演着重要角色。但是由于农药的不合理使用和靶标生物对农药抗性的产生以及对非靶标生物和环境不良影响的风险加大，新农药创制迫在眉睫，而基于新作用靶标的新杀菌剂创制对克服上述困难，尤其是解决靶标抗性和环境污染具有重要意义。
[0003]专利技术人所在课题组以前期发现的高杀菌活性化合物YZK
‑
C22为研究对象，利用生命科学的新技术发现了其靶标作用为丙酮酸激酶(Pyruvate Kinase)(Zhao B，et al，J.Agric.Food Chem.， 2018，66：12439
‑
12452；Zhao B，et al，Food and Agricultural Immunology，2019，30(1)：533
‑
547)。丙酮酸激酶使磷酸烯醇式丙酮酸和ADP转换为ATP和丙酮酸，是糖酵解过程中的主要限速酶之一；丙酮酸激酶作为新颖的潜在杀菌剂靶标，对新农药尤其是新杀菌剂的创制具有重大意义，可为新农药创制研究提供了新的选择和可行性方案。r/>[0004]4‑
氨基
‑3‑
巯基
‑
1，2，4
‑
三唑衍生物易于制备且具有多种生物活性，可作为活性亚结构修饰基团用于多种药物分子的合成(Cao X.L.et al.Chin.J.Org.Chem.2020，40：1050
‑
1054)，其相邻的亲核性氨基和巯基能快速构建各种不同的杂环，并扩大其应用范围。目前，噻吩、吡唑、噻唑、咪唑、噻二唑和噻二嗪等含氮、硫类杂环在新药创制领域占有重要地位，尤其是噻二嗪由于是同时含有氮和硫的六元芳香杂环，在医药和农药等领域应用广泛。例如，二氮甲噻嗪是用于高血压危象发生时以及用于治疗高血压脑病；噻嗪酮对于防治果树中蚧壳虫有特效，是一种抑制昆虫生长发育的高选择性杀虫剂；代森环作为一种有机硫杀菌剂，对于防治瓜类的霜霉病以及小麦锈病效果显著。Wang等设计合成了一类含1，3，5
‑
噻二嗪
‑2‑
硫酮衍生物，该系列化合物展现出了良好的杀菌活性，可作为潜在杀菌剂进行深入的研究(Wang X.B.et al. Chin.Chem.Lett.2019，30：1419
‑
1422)。1，2，4
‑
三唑[3，4
‑
b]‑
1，3，4
‑
噻二嗪衍生物是一类重要的稠杂环化合物骨架，研究发现，在3和6位上带有不同取代基的三唑并噻二嗪衍生物具有广泛生物活性，包括抗癌、真菌、抗病毒、驱虫、消炎止痛、降血压以及防治作物病虫草害等(郑玉国等.有机化学，2011，(06)：912
‑
916；Khan I.et al.Eur.J.Med.Chem.2014，78(9)：167
‑
177；唐思雨等.化学通报，2020，83(06)：529
‑
535；刘娜等.有机化学，2020，381(08)：286
‑
295)。
[0005]随着计算机科学技术的飞速发展以及药物化学、结构生物学和生物信息学技术的日益完善，计算机辅助药物设计(Computer Aided Drug Design，CADD)已经由基础理论研究发展成为实用性学科，采用CADD指导农药分子合理设计已成为当前农药创制领域热点研究方法(Lyu J，et al，Nature，2019，566(7743)：224
‑
229)。为了开发低毒、高效、环境友好
型的新型杀菌剂和拓展新的丙酮酸激酶抑制剂先导化合物结构，本专利技术以YZK
‑
C22作为先导化合物，采用扩环策略与计算机辅助分子对接技术相结合的策略，开展了基于丙酮酸激酶的杀菌分子设计工作，设计合成了一系列1，2，4
‑
三唑[3，4
‑
b]‑
1，3，4
‑
噻二嗪衍生物，并进行了系统的杀菌活性评价。

技术实现思路

[0006]本专利技术所要解决的技术问题是：提供一类新的1，2，4
‑
三唑[3，4
‑
b]‑
1，3，4
‑
噻二嗪衍生物的合成方法及其调控农业、园艺和卫生以及林业植物害虫和植物病原物的生物活性及其测定方法，同时提供这些化合物在农业领域、园艺领域、林业领域以及卫生领域中的应用。
[0007]本专利技术解决该技术问题所采用的技术方案是：具有农业领域、园艺领域、林业领域杀虫、杀螨活性、杀菌活性、抗植物病毒活性、诱导植物产生抗病活性的1，2，4
‑
三唑[3，4
‑
b]‑
1，3，4
‑ꢀ
噻二嗪衍生物的化学结构通式如VI所示：
[0008]VI：
[0009]其中，R1选自：4
‑
甲基
‑
1，2，3噻二唑、苯基、环丙基、呋喃、噻吩、噻唑、吡啶、苯并噻唑；R2选自：苯基、4
‑
甲基苯基、4
‑
氟苯基、4
‑
氯苯基、4
‑
甲氧基苯基、4
‑
三氟甲基苯基、 4
‑
甲磺酰基苯基、4
‑
硝基苯基、2，4二
‑
氯苯基、3
‑
硝基苯基、乙基、异丙基、溴乙基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、乙酰乙酸乙酯。
[0010]本专利技术的1，2，4
‑
三唑[3，4
‑
b]‑
1，3，4
‑
噻二嗪衍生物VI及其中间体的合成路线如下：
[0011][0012]本专利技术所述1，2，4
‑
三唑[3，4
‑
b]‑
1，3，4
‑
噻二嗪衍生物VI的合成方法分为以下步骤：
[0013]A.1，2，4
‑
三唑[3，4
‑
b]‑
1，3，4
‑
噻二嗪衍生物VI的合成：
[0014](1)取代甲酸乙酯化合物I(1.0毫摩尔)在无水乙醇中经水合肼(1.2毫摩尔)肼解得取代甲酰肼II，取代甲酰肼II(1.0毫摩尔)和CS2(1.1毫摩尔)依次加入到在KOH(1.1毫摩尔)的无水乙醇溶液中搅拌回流反应2小时，生成化合物取代甲酰肼基二硫代甲酸钾盐 III，将中间体III(1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类1，2，4
‑
三唑[3，4
‑
b]
‑
1，3，4
‑
噻二嗪衍生物，其特征在于同时含有三唑环和噻二嗪结构，具有如式VI所示的结构通式：其中，R1选自：4
‑
甲基
‑
1，2，3噻二唑、苯基、环丙基、呋喃、噻吩、噻唑、吡啶、苯并噻唑；R2选自：苯基、4
‑
甲基苯基、4
‑
氟苯基、4
‑
氯苯基、4
‑
甲氧基苯基、4
‑
三氟甲基苯基、4
‑
甲磺酰基苯基、4
‑
硝基苯基、2，4二
‑
氯苯基、3
‑
硝基苯基、乙基、异丙基、溴乙基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、乙酰乙酸乙酯。2.根据权利要求1所述1，2，4
‑
三唑[3，4
‑
b]
‑
1，3，4
‑
噻二嗪衍生物VI的具体合成路线和方法为：所述取代基的定义如权利要求1所述，具体合成方法分为以下步骤：A.3
‑
取代
‑4‑
氨基
‑5‑
巯基均三唑IV的制备：取代甲酸乙酯化合物I经水合肼肼解得取代甲酰肼II，取代甲酰肼II和CS2依次加入到在KOH的无水乙醇溶液中搅拌回流反应生成化合物取代甲酰肼基二硫代甲酸钾盐III，将中间体III加入到水合肼的无水乙醇溶液中回流，冷却加入水，浓盐酸酸化，抽滤得固体，经干燥得到化合物3
‑
取代
‑4‑
氨基
‑5‑
巯基均三唑IV；化合物IV结构通式中的取代基R1和R2的定义如权利要求1；B.目标化合物1，2，4
‑
三唑[3，4
‑
b]
‑
1，3，4
‑
噻二嗪衍生物VI的制备：化合物3
‑
取代
‑4‑
氨基
‑5‑
巯基
‑
均三唑IV与α
‑
溴代酮V在异丙醇中回流，冷却，抽滤得固体，经干燥得目标化合物1，2，4
‑
三唑[3，4
‑
b]
‑
1，3，4
‑
噻二嗪衍生物VI；化合物VI结构通式中的取代基R1和R2的定义如权利要求1；作为一个优选的实施方案，本发明的1，2，4
‑
三唑[3，4
‑
b]
‑
1，3，4
‑
噻二嗪衍生物的合成方法分为以下步骤：A.化合物A的制备：取代甲酸乙酯化合物I(1.0毫摩尔)在无水乙醇中经水合肼(1.2毫摩尔)肼解得取代甲酰肼II，取代甲酰肼II(1.0毫摩尔)和CS2(1.1毫摩尔)依次加入到在KOH(1.1毫摩尔)的无水乙醇溶液中搅拌回流反应2小时，生成化合物取代甲酰肼基二硫代甲酸钾盐III，将中间体III(1.0毫摩尔)加入到水合肼(10.0毫摩尔)的无水乙醇溶液中回流，冷却加入水，浓盐酸酸化，抽滤得固体，经干燥得到化合物3
‑
取代
‑4‑
氨基
‑5‑
巯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：范志金，高卫，张越，陈蕾，齐欣，刘笑宇，李坤，王志宏，叶荣，唐良富，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：