【技术实现步骤摘要】
一种磺达肝癸钠的制备方法本专利技术是申请日为2018年11月16日、申请号为2018113659180、名称为“一种磺达肝癸钠单糖中间体的合成方法”的中国专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术属于糖化学合成领域，具体涉及一种磺达肝癸钠的制备方法。
技术介绍
磺达肝癸钠(Fondaparinuxsodium)是一种人工合成的肝素五糖类药物，是由法国SanofiWinthropIndustrie研制生产的第一个抗凝血酶依赖性的Xa因子的间接抑制剂。化学结构式如下式(用D、E、F、G、H分别代表从左至右的5个单糖片段)。磺达肝癸钠全合成路线较长，反应步数由50步到超过70步不等。目前主要的构建策略为(D+EF)+GH和D+(EF+GH)两种，如下结构(式1)是引入G单糖片段的一个重要中间体，中文名称为1,6-脱水-3-O-苄基-β-L-吡喃艾杜糖(英文名称为1,6-anhydro-3-O-benzyl-β-L-idopyranose)：式1的中间体主要通过以下各种对接，形成磺达肝癸钠分子结...
【技术保护点】
1.一种磺达肝癸钠的制备方法，所述制备方法包括式(1)所示的1,6-脱水-3-O-苄基-β-L-吡喃艾杜糖的合成方法，其特征在于，所述1,6-脱水-3-O-苄基-β-L-吡喃艾杜糖的合成方法包括如下步骤：/n(ⅰ)使式(4)所示的化合物与苯甲酸在脱水剂和碱性试剂存在下、在溶剂中进行酯化反应，生成式(3)所示的化合物；控制所述酯化反应在温度20-60℃下进行；/n
【技术特征摘要】
1.一种磺达肝癸钠的制备方法，所述制备方法包括式(1)所示的1,6-脱水-3-O-苄基-β-L-吡喃艾杜糖的合成方法，其特征在于，所述1,6-脱水-3-O-苄基-β-L-吡喃艾杜糖的合成方法包括如下步骤：
(ⅰ)使式(4)所示的化合物与苯甲酸在脱水剂和碱性试剂存在下、在溶剂中进行酯化反应，生成式(3)所示的化合物；控制所述酯化反应在温度20-60℃下进行；
(ⅱ)使式(3)所示的化合物与取代的磺酸酐和/或取代的磺酰氯在缚酸剂的存在下、在溶剂中进行酯化反应，生成式(2)所示的化合物；控制所述酯化反应在温度0-45℃下进行；
其中，X为三氟甲基、甲基、对甲基苯基、苯基、2,4,6-三异丙基苯基、对十二烷基苯基或间硝基苯基；
(ⅲ)使式(2)所示的化合物在碱试剂存在下、在溶剂中发生水解反应，加入硫酸水溶液反应，生成式(1)所示的1,6-脱水-3-O-苄基-β-L-吡喃艾杜糖；控制所述水解反应在温度20-40℃下进行，控制加入硫酸水溶液之后的所述反应在温度60-90℃下进行，所述溶剂为非质子卤代烃类溶剂和醇类溶剂中的一种或多种组成的混合溶剂，所述碱试剂为选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、异丙醇钠、叔戊醇钾、氨基钠、二异丙基胺基锂、双(三甲基硅基)氨基钠和三甲基铝中的一种或多种的组合；
2.根据权利要求1所述的磺达肝癸钠的制备方法，其特征在于，步骤(ⅰ)中，所述脱水剂为选自N,N’-羰基二咪唑、N,N’-二环己基碳酰二亚胺、N,N’-二异丙基碳酰二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三氮唑、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N’-羰基二(1,2,4-三氮唑)、O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐、O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐和二氯化磷酸苯酯中的一种或多种的组合，所述碱性试剂为选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、二异丙胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啉和N-乙基吗啉中的一种或多种的组合，所述溶剂为选自二氯甲烷、1,2-二氯...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨盟，徐肖洁，景亚婷，
申请(专利权)人：江苏美迪克化学品有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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