(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的生物制备方法技术

本发明专利技术提供了一种(S)‑2‑氯‑1‑(2,4‑二氯苯基)乙醇(I)的生物制备方法，该制备方法以2‑氯‑1‑(2,4‑二氯苯基)乙酮为原料，在羰基还原酶，辅酶的催化下，进行不对称还原反应制得化合物(I)。该制备方法能够显著的降低生产成本，简化操作，具备经济，绿色环保，易于实现产业化生产的特点。

(S) Biological preparation of-2-chloro-1 - (2,4-dichlorophenyl) ethanol

【技术实现步骤摘要】
(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的生物制备方法
本专利技术属于医药
，尤其涉及一种(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的制备方法。
技术介绍
卢立康唑(Luliconazole)，化学名为4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚基-1-咪唑基乙腈(4-(2,4-Dichlorophenyl)-1,3-dithiolan-2-ylidene-1-imidazolylacetonitrile)，是由日本农药株式会社开发的咪唑类抗真菌药物。2005年7月20日在日本上市，于2013年获准在中国上市，主要用于治疗皮肤真菌感染。卢立康唑的结构式如下：(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇是合成卢立康唑的关键中间体，可通过生物催化法和化学合成法制备。化学法合成往往存在ee值不够高，催化剂有毒、腐蚀性强或者价格昂贵等不足之处。相较化学法，生物催化具有高选择性、且更加绿色，环保，经济。然而，目前现有的技术中所提及的羰基还原酶存在底物浓度低，转化率低的缺点，例如专利CN102876本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的方法，其特征在于，包括步骤：/n(a)在液态反应体系中，以式II化合物为底物，在辅酶存在下，在羰基还原酶催化下，进行不对称还原反应，从而形成式I化合物，即(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇；/n

【技术特征摘要】
1.一种制备(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的方法，其特征在于，包括步骤：
(a)在液态反应体系中，以式II化合物为底物，在辅酶存在下，在羰基还原酶催化下，进行不对称还原反应，从而形成式I化合物，即(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇；



其中，所述反应体系中，式II化合物浓度为30-500g/L；和
(b)任选地从所述上一步骤的反应后的反应体系中分离出式I化合物。


2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应体系中，羰基还原酶的存在形式选自下组：羰基还原酶为游离形式的酶、固定化酶、或菌体形式的酶。


3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)中，所述反应后的反应体系中，(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的ee值≥90％，较佳地≥95％，更佳地≥99％。


4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)中，所述反应后的反应体系中，≥80％(较佳地≥85％，更佳地≥90％，更佳地≥95％)式II化合物被转化为(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇。


5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述羰基还原酶的氨基酸序列为SEQIDNO:5。


6.一种反应体系，其特征在于，所述反应体系包括：
(i)水性溶剂；
(ii)底物，所述底物为式II化合物；



(iii)辅酶；
(iv)羰基还原酶；
(v)共底物；和
(vi)用于辅...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈少欣，张福利，汤佳伟，卫腾云，倪国伟，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：上海;31