一种硝酸奥昔康唑的快速合成方法技术

本发明专利技术提供了一种硝酸奥昔康唑的快速合成方法，以1，3‑二氯苯为起始原料，经过傅克酰基化、N‑烃基化、肟化得到中间体，中间体再与2，4‑二氯氯苄反应，最后与硝酸成盐得到最终产物硝酸奥昔康唑。本发明专利技术在制备过程中革除了酰基化反应的溶剂，降低了成本在N‑烃基化和肟化时采用‘一釜法’操作，同时对反应的物料摩尔比、投料顺序、碱的种类进行了优化设计，并且在整个制备过程中多次采用超声波和微波处理，使得反应更为充分，收率提高。

Rapid synthesis method of miconazole nitrate

The present invention provides a method for rapid synthesis, oxiconazole nitrate in 1, 3 two chlorobenzene as the starting material, through Friedel crafts acylation, alkylation, N oxime obtained intermediate, intermediate and 2, 4 and two reaction p-chlorobenzyl chloride, finally with nitric acid to form salt end products oxiconazole nitrate. During the preparation, get rid of the acylation reaction solvent, reducing the cost in N alkylation and oxime by \one pot\, species on the reaction molar ratio, feeding sequence, alkali were optimized, and repeatedly using ultrasonic and microwave processing in the whole system in the production process and make the reaction more fully, improve the yield of.

【技术实现步骤摘要】
一种硝酸奥昔康唑的快速合成方法
本专利技术属医药
，具体涉及一种硝酸奥昔康唑的快速合成方法。
技术介绍
硝酸奥昔康唑为咪唑类抗真菌药，已于1983年由FDA批准上市，具有广谱的抗真菌作用，对多种皮肤癣菌、白念珠菌、毛霉、曲霉和根霉均有作用，特别是对红色毛癣菌显示出很强的抗菌活性。硝酸奥昔康唑的抗真菌活性是通过抑制真菌细胞膜的重要组成部分麦角甾醇的生成而发挥作用的。硝酸奥昔康唑用于以下皮肤感染的局部治疗：红发癣菌、须发癣菌或絮状表皮癣菌所致的脚癣、股癣、体癣以及糠秕马拉色霉菌所致的花斑癣(糠疹)的局部治疗；还可用于儿童病人治疗体癣、股癣、脚癣和花斑癣(糠疹)。硝酸奥昔康唑的合成已有较为成熟的合成工艺，但目前的合成工艺存在反应路线长、收率低等缺陷。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供了一种硝酸奥昔康唑的快速合成方法。为达到上述目的，本专利技术采取的具体技术方案为：一种硝酸奥昔康唑的快速合成方法，该方法包括以下步骤：(1)2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮的合成：向间二氯苯和三氯化铝混合物在室温搅拌下缓慢滴加氯乙酰氯，反应一段时间后，将反应液倒入含浓盐酸的碎冰水中，并进行超声波处理，并剧烈搅拌至产物沉淀生成，抽滤、水洗滤饼、干燥，即得；(2)咪唑与无水甲醇充分搅拌溶解，再滴加2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮与无水甲醇的混合液，回流反应冷却并加入氢氧化钠，加热搅拌并滴加盐酸羟胺和无水甲醇的混合液，再进行回流反应，然后以浓盐酸调节反应液pH为弱酸性，充分搅拌、并放置0-4℃至产物沉淀完全析出，抽滤、水洗滤饼、干燥，得到中间体；(3)将步骤(2)得到的中间体与乙腈充分搅拌制成悬浮液，再缓慢搅拌并加入碳酸氢钠，搅拌至完全溶解，再滴加2，4-二氯氯苄与乙腈的混合溶液，滴加完毕，搅拌反应，加水，以浓盐酸调节反应液pH为强酸性，剧烈搅拌并进行微波处理，析出固体，抽滤，少量水洗滤饼，干燥，得粗品，再经无水乙醇重结晶，最终得到硝酸奥昔康唑精品。所述步骤(1)具体为：向质量比为1：1-1.5的间二氯苯和三氯化铝混合物在室温搅拌下缓慢滴加经过冷藏的氯乙酰氯溶液，并控制滴加速度，使得反应液的温度控制在20-25℃，反应6-8h，将反应液倒入含浓盐酸的碎冰水中，并进行超声波处理5-8min，并剧烈搅拌至产物沉淀生成，抽滤、水洗滤饼、干燥，即得2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮。所述步骤(2)具体为：咪唑与无水甲醇充分搅拌溶解，制成浓度为0.14-0.16mol，再滴加体积为1/2-1/3的浓度为0.04-0.05mol的2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮与无水甲醇的混合液，回流反应4-5h后冷却并加入0.8-1.0mol的氢氧化钠溶液，使得pH1.2-2.6，加热搅拌并滴加体积为1/4-1/5的盐酸羟胺和无水甲醇的混合液，盐酸羟胺浓度为0.07-0.08mol，再进行回流反应2-3h，然后以浓盐酸调节反应液pH为4.5-5.6，充分搅拌、并放置0-4℃至产物沉淀完全析出，抽滤、水洗滤饼、干燥，得到中间体.所述步骤(3)具体为：将步骤(2)得到的中间体与乙腈充分搅拌制成浓度为0.006-0.007mol的悬浮液，再缓慢搅拌并加入碳酸氢钠使其浓度为0.02-0.05mol，搅拌并超声波处理至固体完全溶解，再滴加体积为反应总体积1/4-1/3的浓度为0.005-0.006mol的2，4-二氯氯苄和乙腈溶液，滴加完毕，于30-40℃搅拌反应2-4h，加2-3倍体积的水，以浓硫酸调节反应液pH为1.5-2.5，剧烈搅拌并进行微波处理3-5min，析出固体，抽滤，少量水洗滤饼，干燥，得粗品，再经无水乙醇重结晶，最终得到硝酸奥昔康唑精品。本专利技术的有益效果为：本专利技术提供了一种硝酸奥昔康唑的快速合成方法，相较于之前的繁琐工艺，更为方便，节省时间，工艺步骤也更为简洁，能够快速高效的生产出硝酸奥昔康唑精品。另外，本专利技术在制备过程中革除了酰基化反应的溶剂，降低了成本，在N-烃基化和肟化时采用‘一釜法’操作，同时对反应的物料摩尔比、投料顺序、碱的种类进行了优化设计，并且在整个制备过程中多次采用超声波和微波处理，使得反应更为充分，得率提高。具体实施方式以下通过具体实施例对本专利技术进一步说明，根据实施例精神实质所作的修改均包含在本专利技术的保护范围内。实施例1：(1)取间二氯苯30g，向质量比为1：1的间二氯苯和三氯化铝混合物在室温搅拌下缓慢滴加经过冷藏的氯乙酰氯溶液，并控制滴加速度，使得反应液的温度控制在20-25℃，反应6h，将反应液倒入含6ml浓盐酸的100ml的碎冰水中，并进行超声波处理5min，并剧烈搅拌至产物沉淀生成，抽滤、水洗滤饼、干燥，即得2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮，收率为97.8％。(2)咪唑与20ml无水甲醇充分搅拌溶解，制成浓度为0.14mol，再滴加体积为12ml的浓度为0.04mol的2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮与无水甲醇的混合液，回流反应4h后冷却并加入0.8mol的氢氧化钠溶液，使得为pH1.2-2.6，加热搅拌并滴加体积为10ml的盐酸羟胺和无水甲醇的混合液，盐酸羟胺浓度为0.07mol，再进行回流反应2h，然后以浓盐酸调节反应液pH为4.5-5.6，充分搅拌、并放置0-4℃至产物沉淀完全析出，抽滤、水洗滤饼、干燥，得到中间体，收率为90.8％.(3)将步骤(2)得到的中间体与乙腈充分搅拌制成浓度为0.006mol的18ml悬浮液，再缓慢搅拌并加入碳酸氢钠使其浓度为0.02mol，搅拌并超声波处理至固体完全溶解，再滴加体积为反应总体积10ml的浓度为0.005mol的2，4-二氯氯苄和乙腈溶液，滴加完毕，于30℃搅拌反应2h，加2倍体积的水，以浓硫酸调节反应液pH为1.5，剧烈搅拌并进行微波处理3min，析出固体，抽滤，少量水洗滤饼，干燥，得粗品，再经无水乙醇重结晶，最终得到硝酸奥昔康唑精品，收率为88.7％。实施例2：(1)取间二氯苯30g，向质量比为1：1.5的间二氯苯和三氯化铝混合物在室温搅拌下缓慢滴加经过冷藏的氯乙酰氯溶液，并控制滴加速度，使得反应液的温度控制在20-25℃，反应8h，将反应液倒入含8ml浓盐酸的120ml碎冰水中，并进行超声波处理8min，并剧烈搅拌至产物沉淀生成，抽滤、水洗滤饼、干燥，即得2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮，收率为97.6％。(2)咪唑与25无水甲醇充分搅拌溶解，浓度为0.16mol，再滴加体积为12的浓度为0.05mol的2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮与无水甲醇的混合液，回流反应5h后冷却并加入1.0mol的氢氧化钠溶液，使得pH为1.2-2.6，加热搅拌并滴加体积为12的盐酸羟胺和无水甲醇的混合液，盐酸羟胺浓度为0.08mol，再进行回流反应3h，然后以浓盐酸调节反应液pH为4.5-5.6，充分搅拌、并放置0-4℃至产物沉淀完全析出，抽滤、水洗滤饼、干燥，得到中间体，收率为91.4％。(3)将步骤(2)得到的中间体与乙腈充分搅拌制成浓度为0.007mol的15ml悬浮液，再缓慢搅拌并加入碳酸氢钠使其浓度为0.05mol，搅拌并超声波处理至固体完全溶解，再滴加体积为反应总体积10ml的浓度为0.006mol的2，4-二氯氯苄和乙腈溶液，滴加完毕，于3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种硝酸奥昔康唑的快速合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)2‑氯‑1‑(2，4‑二氯苯基)乙酮的合成：向间二氯苯和三氯化铝混合物在室温搅拌下缓慢滴加氯乙酰氯，反应一段时间后，将反应液倒入含浓盐酸的碎冰水中，并进行超声波处理，并剧烈搅拌至产物沉淀生成，抽滤、水洗滤饼、干燥，即得；(2)咪唑与无水甲醇充分搅拌溶解，再滴加2‑氯‑1‑(2，4‑二氯苯基)乙酮与无水甲醇的混合液，回流反应冷却并加入氢氧化钠，加热搅拌并滴加盐酸羟胺和无水甲醇的混合液，再进行回流反应，然后以浓盐酸调节反应液pH为弱酸性，充分搅拌、并放置0‑4℃至产物沉淀完全析出，抽滤、水洗滤饼、干燥，得到中间体；(3)将步骤(2)得到的中间体与乙腈充分搅拌制成悬浮液，再缓慢搅拌并加入碳酸氢钠，搅拌至完全溶解，再滴加2，4‑二氯氯苄与乙腈的混合溶液，滴加完毕，搅拌反应，加水，以浓盐酸调节反应液pH为强酸性，剧烈搅拌并进行微波处理，析出固体，抽滤，少量水洗滤饼，干燥，得粗品，再经无水乙醇重结晶，最终得到硝酸奥昔康唑精品。

【技术特征摘要】
1.一种硝酸奥昔康唑的快速合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮的合成：向间二氯苯和三氯化铝混合物在室温搅拌下缓慢滴加氯乙酰氯，反应一段时间后，将反应液倒入含浓盐酸的碎冰水中，并进行超声波处理，并剧烈搅拌至产物沉淀生成，抽滤、水洗滤饼、干燥，即得；(2)咪唑与无水甲醇充分搅拌溶解，再滴加2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮与无水甲醇的混合液，回流反应冷却并加入氢氧化钠，加热搅拌并滴加盐酸羟胺和无水甲醇的混合液，再进行回流反应，然后以浓盐酸调节反应液pH为弱酸性，充分搅拌、并放置0-4℃至产物沉淀完全析出，抽滤、水洗滤饼、干燥，得到中间体；(3)将步骤(2)得到的中间体与乙腈充分搅拌制成悬浮液，再缓慢搅拌并加入碳酸氢钠，搅拌至完全溶解，再滴加2，4-二氯氯苄与乙腈的混合溶液，滴加完毕，搅拌反应，加水，以浓盐酸调节反应液pH为强酸性，剧烈搅拌并进行微波处理，析出固体，抽滤，少量水洗滤饼，干燥，得粗品，再经无水乙醇重结晶，最终得到硝酸奥昔康唑精品。2.如权利要求1所述的硝酸奥昔康唑的快速合成方法，其特征在于，所述步骤(1)具体为：向质量比为1：1-1.5的间二氯苯和三氯化铝混合物在室温搅拌下缓慢滴加经过冷藏的氯乙酰氯溶液，并控制滴加速度，使得反应液的温度控制在20-25℃，反应6-8h，将反应液倒入含浓盐酸的碎冰水中，并进行超声波处理5-8min，并剧烈搅拌至产物沉淀生成，抽滤、水洗滤...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴银鑫，吴俊忠，
申请(专利权)人：泉州恒卓化工机械科技有限公司，
类型：发明
国别省市：福建,35