一种手性氧化吲哚螺环茚酮化合物及其合成方法技术

本发明专利技术公开了一种手性氧化吲哚螺环茚酮化合物及其合成方法。所述手性氧化吲哚螺环茚酮化合物具有下式所示结构：

A chiral oxidated indolespirone compound and its synthesis method

【技术实现步骤摘要】
一种手性氧化吲哚螺环茚酮化合物及其合成方法
本专利技术涉及一种手性氧化吲哚螺环茚酮化合物及其合成方法，属于化学合成

技术介绍
含有氧化吲哚结构单元的螺环化合物广泛存在于天然产物、生物活性分子及药物分子中，其高效合成与衍生在有机合成与药物化学领域引起广泛的兴趣[Singh,G.S.；Desta,Z.Y.Chem.Rev.2012,112,6104-6155.]。在这一领域中，通过潜手性螺环前体化合物不对称氧化反应是一种获得手性吲哚螺环茚酮化合物有效方法。最近，Bach等人使用手性卟啉钌催化剂，2,6-二氯吡啶氮氧化物作为氧化剂，实现了这类不对称氧化反应，反应式如下式所示。但此方法转化率较低，往往需要使用Swern氧化或PCC进一步氧化，从而获得较高收率[Frost,J.R.；Huber,S.M.；Breitenlechner,S.；Bannwarth,C.；Bach,T.Angew.Chem.,Int.Ed.2015,54,691-695.]。因此发展一种操作简便、高效率高对映选择性的不对称氧化反应值得深入探索。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种手性氧化吲哚螺环茚酮化合物及其合成方法，以克服现有技术的不足。为实现前述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案包括：本专利技术实施例提供了一种手性氧化吲哚螺环茚酮化合物，它具有式(1)所示的结构：其中R1包括氢、卤素取代基、C1-C6的烷基、CF3、CN或C1-C4烷氧基，所述R1的位置选自式(1)中氧化吲哚的芳环4-7位中的任一者；R2包括氢、C1-C6的烷基、CF3、CN或C1-C4烷氧基；R3包括保护基团。本专利技术实施例还提供了一种手性氧化吲哚螺环茚酮化合物的合成方法，其包括：使包含氧化吲哚螺环茚前体化合物、催化剂、酸、氧化剂和溶剂的均匀混合反应体系于-30℃～0℃进行C-H不对称氧化反应2～8h，获得手性氧化吲哚螺环茚酮化合物；其中，所述氧化吲哚螺环茚前体化合物具有式(2)所示的结构：其中R1包括氢、卤素取代基、C1-C6的烷基、CF3、CN或C1-C4烷氧基，所述R1的位置选自式(2)中氧化吲哚的芳环4-7位中的任一者；R2包括氢、C1-C6的烷基、CF3、CN或C1-C4烷氧基；R3包括保护基团。本专利技术实施例还提供了由前述方法合成的手性氧化吲哚螺环茚酮化合物。与现有技术相比，本专利技术的优点包括：本专利技术提供的手性氧化吲哚螺环茚酮化合物是通过手性四齿氮配体的锰配合物直接催化苄基C-H键的不对称氧化，高对映选择性的直接合成手性氧化吲哚螺环茚酮化合物，该方法反应条件温和，利用液相过氧化氢作为氧化剂，反应的对映选择性高(60％-92％)，为这类化合物合成提供了一条更经济、高效和环保的合成工艺。具体实施方式鉴于现有技术中的不足，本案专利技术人经长期研究和大量实践，得以提出本专利技术的技术方案，其主要是一种有效的手性四齿氮配体的锰配合物为催化剂、过氧化氢为氧化剂，有机羧酸或无机酸作为添加剂，由氧化吲哚螺环茚前体化合物直接氧化合成手性氧化吲哚螺环茚酮化合物的有效方法。如下将对该技术方案、其实施过程及原理等作进一步的解释说明。基于生物酶的活性中心结构，本案专利技术人发展的具有小分子手性四齿氮配体的锰配合物为催化剂，以液相过氧化氢为氧化剂，可以有效实现这类化合物的不对称后期氧化合成，对于合成手性氧化吲哚螺环茚酮化合物具有非常重要的意义。本专利技术提供的手性氧化吲哚螺环茚酮化合物合成是通过手性四齿氮配体的锰配合物直接催化苄基C-H键的不对称氧化，双氧水作为氧化剂，有机羧酸或无机酸助剂协同作用下，高对映选择性的直接合成手性氧化吲哚螺环茚酮化合物。本专利技术实施例的一个方面提供的一种手性氧化吲哚螺环茚酮化合物，它具有式(1)所示的结构：其中R1包括氢(H)、卤素取代基(-F、-Cl、-Br、-I等)、C1-C6的烷基、CF3、CN或C1-C4烷氧基，所述R1的位置任意选自式(1)中氧化吲哚的芳环4-7位中的任一者；R2包括氢(H)、C1-C6的烷基、CF3、CN或C1-C4烷氧基；R3包括保护基团。进一步地，所述R3为Boc(叔丁氧羰基)、Cbz(苄氧羰基)、甲氧羰基或乙氧羰基等常用保护基团，但不限于此。本专利技术实施例的另一个方面还提供了一种手性氧化吲哚螺环茚酮化合物的合成方法，其包括：使包含氧化吲哚螺环茚前体化合物、催化剂、酸、氧化剂和溶剂的均匀混合反应体系于-40℃～0℃进行C-H不对称氧化反应2～8h，获得手性氧化吲哚螺环茚酮化合物；其中，所述氧化吲哚螺环茚前体化合物具有式(2)所示的结构：其中R1包括氢(H)、卤素取代基(-F、-Cl、-Br、-I等)、C1-C6的烷基、CF3、CN或C1-C4烷氧基，所述R1的位置任意选自式(1)中氧化吲哚的芳环4-7位中的任一者；R2包括氢(H)、C1-C6的烷基、CF3、CN或C1-C4烷氧基；R3包括保护基团。进一步地，所述R3为Boc(叔丁氧羰基)、Cbz(苄氧羰基)、甲氧羰基或乙氧羰基等常用保护基团，但不限于此。在一些具体的实施方案中，所述催化剂包括手性四齿氮(N4)配体的锰配合物催化剂，其结构式如式(3)和式(4)所示：其中，式(3)和式(4)中R包括不同类型的手性二胺，如等，其构型为R(R,R，含有两个手性中心)型或相应的对映体；式(3)和式(4)中R4、R5、R6包括C1-C4烷基、烷氧基、二烷基胺基、取代或未取代的苯环或者卤素等，但不限于此。进一步地，本专利技术方法中，配体和锰配合物的制备过程可以参考文献[Chem.Eur.J.2012,18,6750-6753]。在一些较为具体的实施案例中，所述酸包括无机酸和/或有机羧酸等，但不限于此。进一步地，所述酸选自C1-C8的饱和一元羧酸(如乙酸、丙酸、2,2-二甲基丁酸等)、二元羧酸(丙二酸等)、芳基羧酸等中的任意一种或两种以上的组合，但不限于此。进一步地，所述溶剂包括酯类溶剂、卤代烃类溶剂、四氢呋喃和乙腈等中的任意一种或两种以上的组合，但不限于此。在一些较为具体的实施案例中，所述氧化剂包括双氧水、过酸和叔丁基过氧化氢等中的任意一种或两种以上的组合，但不限于此。其中，虽然过酸、叔丁基过氧化氢等其他氧化剂也可使用，但本专利技术优先采用双氧水。进一步地，所述双氧水的浓度为10～50wt％。在一些较为具体的实施案例中，所述氧化吲哚螺环茚前体化合物与催化剂的摩尔比为1：0.005～1：0.04。进一步地，所述氧化吲哚螺环茚前体化合物与酸的摩尔比为1：2～1：30。进一步地，所述氧化吲哚螺环茚前体化合物与氧化剂的摩尔比为1：3～1：10。更进一步地，所述氧化吲哚螺环茚前体化合物、酸以及双氧水的摩尔比为1：2～30：3～10。在一些较为具体的实施案例中，所述不对称氧化反应的温度为-30℃～0℃，优选为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种手性氧化吲哚螺环茚酮化合物，其特征在于它具有式(1)所示的结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种手性氧化吲哚螺环茚酮化合物，其特征在于它具有式(1)所示的结构：



其中R1包括氢、卤素取代基、C1-C6的烷基、CF3、CN或C1-C4烷氧基，所述R1的位置选自式(1)中氧化吲哚的芳环4-7位中的任一者；R2包括氢、C1-C6的烷基、CF3、CN或C1-C4烷氧基；R3包括保护基团。


2.根据权利要求1所述的手性氧化吲哚螺环茚酮化合物，其特征在于：所述卤素取代基包括-F、-Cl、-Br或-I；和/或，所述R3包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基。


3.一种手性氧化吲哚螺环茚酮化合物的合成方法，其特征在于包括：
使包含氧化吲哚螺环茚前体化合物、催化剂、酸、氧化剂和溶剂的均匀混合反应体系于-30℃～0℃进行C-H不对称氧化反应2～8h，获得手性氧化吲哚螺环茚酮化合物；
其中，所述氧化吲哚螺环茚前体化合物具有式(2)所示的结构：



其中R1包括氢、卤素取代基、C1-C6的烷基、CF3、CN或C1-C4烷氧基，所述R1的位置选自式(2)中氧化吲哚的芳环4-7位中的任一者；R2包括氢、C1-C6的烷基、CF3、CN或C1-C4烷氧基；R3包括保护基团。


4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述卤素取代基包括-F、-Cl、-Br或-I；和/或，所述R3包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基。


5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂包括手性四齿氮配体的锰配合物催化剂，其结构式如式(3)和式(4)所示：



其中，式(3)和式(4)中...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙伟，邱斌，
申请(专利权)人：中国科学院兰州化学物理研究所苏州研究院，中国科学院大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32