一种Raf激酶抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途技术

本发明专利技术属于药物技术领域，具体涉及一种Raf激酶抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途。所述化合物是具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物。本发明专利技术的上述化合物能够作为药物组合物的主要成分，通过抑制Raf激酶活性达到治疗肿瘤的目的，可以通过向需要此种治疗或预防的患者给予治疗有效量的一种或则多种本发明专利技术化合物或其药用盐、立体异构体或互变异构体达到治疗的目的。式I的结构为：

A Raf kinase inhibitor, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof

【技术实现步骤摘要】
一种Raf激酶抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途
本专利技术属于药物
，具体涉及一种Raf激酶抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途。
技术介绍
癌症是威胁人类健康的重大疾病之一，目前主要治疗有药物治疗、手术治疗、放射治疗，其中药物治疗是最常用的治疗方式。传统的抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常细胞，常导致严重的副作用，靶向药物以肿瘤细胞为特异性靶点，能准确的作用于肿瘤，极大的提高了治疗水平并降低不良反应率。Ras/Raf/MAPK信号通路可以促进癌细胞的生存和生长，它是进化保守的丝裂原活化蛋白激酶通路的一种，在促进细胞增殖和抑制凋亡的过程中发挥重要作用，在被生长因子等活化后，ERK可以磷酸化并调节许多底物，例如细胞骨架蛋白，激酶和转录因子等，而这些反应会改变基因的表达和细胞增殖、分化和存活过程。Raf激酶作为Ras下游的关键蛋白之一，是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，是MARK级联反应的第一个分子，Raf在Ras/Raf/MAPK信号转导通路中扮演重要的角色，它以一种GTP依赖的方式被上游的Ras激活，活化的Raf可以激活下游的MARK激本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类具有式I结构的化合物、立体异构或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素化合物：/n

【技术特征摘要】
1.一类具有式I结构的化合物、立体异构或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素化合物：



其中，其中，R1代表甲氧基、氰基、氨基羰基、甲基磺酰基氨基、乙酰基氨基；
R2代表单取代或多取代的苯环或芳杂环。


2.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：



中间体V的合成：
在缩合剂的作用下，化合物VII与化合物VI发生反应，得到所述中间体V；
中间体IV的合成：
在酸的作用下，所述中间体V发生反应，得到所述中间体IV；
中间体II的合成：
在碱催化的作用下，所述中间体IV与化合物III发生成脲反应，得到所述中间体II；
化合物I的合成：
所述中间体II发生分子内偶联反应，得到所述化合物I。


3.如权利要求2所述的具有式I结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物的制备方法，其特征在于，所述中间体V的合成步骤中，反应温度为20～100℃；
和/或，所述缩合剂包括1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、二环己基碳二亚胺和双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯中的至少一种；
和/或，碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和4-二甲氨基吡啶中的至少一种；
和/或，反应溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和乙二醇二甲醚中的至少一种。


4.如权利要求2所述的具有式I结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物的制备方法，其特征在于，所述中间体IV的合成步骤中，反应温度为20～100℃；
和/或，所述碱包括三氟乙酸和盐酸中的至少一种；
和/或，反应溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮和乙腈的至少一种。


5.如权利要求2所述的具有式I结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物...

【专利技术属性】
技术研发人员：王永广，贾冰洁，张佳琪，苏小庭，戴信敏，
申请(专利权)人：北京鑫开元医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11