一类三环类似物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种三环类似物，结构如式I所示，各取代基的定义如说明书和权利要求书所述。本发明专利技术的化合物，为简化的天然产物Pyripyropene A的结构类似物，具有酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶2的选择性抑制活性，可用于治疗心血管疾病比如动脉粥样硬化等。

A class of tricyclic analogues, their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一类三环类似物、其制备方法和用途
本专利技术属于药物化学领域，涉及一系列具有天然产物PyripyropeneA结构的类似物及其制备方法和用途，更具体而言，本专利技术涉及天然产物PyripyropeneA的类似物，其制备方法以及作为酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶2(ACAT2)的抑制剂在治疗心血管疾病比如动脉粥样硬化等的应用。
技术介绍
胆固醇作为脊椎动物中主要的固醇形式，以游离胆固醇或作为胆固醇酯存在于细胞内。细胞中的游离胆固醇是细胞膜的必需组分，在维持细胞膜的流动性和细胞的信号传导方面起着关键作用。哺乳类动物为维持其正常的生命活动，必需有精细的调控机制以维持胆固醇代谢平衡。细胞内游离胆固醇主要在细胞质膜上发挥功能作用，是细胞的生命与活动所不可或缺的细胞膜组分，包括细胞的存活与否、细胞的各种功能如信号转导、免疫、感染等，均与细胞质膜上游离胆固醇的动态平衡息息相关，其涉及细胞质膜的膜性生命结构、各种蛋白或复合物功能等。酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)是细胞内唯一以游离胆固醇为底物合成胆固醇酯的酶、是细胞内胆固醇代谢平衡调控的关键酶，主要参与生命体吸收、转运和贮存，以维持细胞胆固醇动态平衡。细胞内ACAT活性与细胞膜微结构域功能、动脉粥样硬化早期病变泡沫细胞形成等直接相关。ACAT是一种位于组织细胞内粗面内质网上的膜结合蛋白，至今发现有两种亚型：ACAT1和ACAT2。它们二者的组织分布较为不同。ACAT1存在于几乎各种组织和细胞中，调控脑、巨噬细胞和肾上腺等组织中的胆固醇平衡。而ACAT2只在肝脏和小肠细胞中有表达，主要负责肝脏和小肠中的胆固醇的酯化合成。人们很早就认识到ACAT与动脉粥样硬化的发生密切相关。因此，抑制ACAT可能不仅能减弱小肠对胆固醇的吸收，而且可以抑制包括巨噬细胞来源的多类泡沫细胞的形成，是一个非常重要的治疗心血管疾病的靶点。目前已知的ACAT抑制剂大致分类如下：a.合成类抑制剂：包括脲类，酰胺类，以及咪唑类；b.微生物类抑制剂；c.天然植物类抑制剂。但是，至今为止所有已发现的ACAT抑制剂均未成为药物，原因就是忽略了对ACAT两种亚型抑制活性的选择性。后来考察抑制ACAT1对于动脉粥样硬化的影响有不同的结论。一家实验室认为ACAT1的缺失可抑制动脉粥样硬化的发生；另一实验室实验结果表明ACAT1缺失的小鼠患动脉粥样硬化症的几率大大增加。而对ACAT2基因敲除的小鼠分析则发现，ACAT-2-/-的小鼠吸收胆固醇的能力下降了，对于结石病和食物诱导的高胆固醇血症有抵御作用。因此，推测特异性抑制ACAT1将破坏细胞内胆固醇代谢平衡，导致胆固醇的细胞毒性作用，并不利于防止动脉粥样硬化的发生。而ACAT2对于预防高血脂症和动脉粥样硬化，可能是一个有效的靶点。特异性抑制ACAT2将减少胆固醇的吸收和运输，并不会影响细胞内胆固醇代谢平衡。综合以上结论，开发靶向ACAT2的高选择性抑制剂则显得尤为重要。但是重新检测已发现的ACAT抑制剂，只有PyripyropeneA具有ACAT2特异抑制活性。Pyripyropenes是1993年SatoshiOmura等人从AspergillusfumigatesFO-1289微生物的发酵液中提取获得的，天然分离获取Pyripyropenes的难度非常大，程序繁琐，获取量少。而且天然Pyripyropenes具有制备困难的缺点，以香芹酮为起点，全合成路线多达十九步，且多次用到极为苛刻的反应条件，产率极低。药物所湛洋博士已对PyripyropeneA进行了初步的简化，将天然产物中的最左侧的A环上方环结构打开、去除环中的两个亚甲基和一个角甲基得到一系列化合物，当制备仍然复杂，本领域尚需合成简便、抑制活性更好，选择性更高的新型ACAT2抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类简化的PyripyropeneA类似物，其可以作为ACAT2抑制剂，从而制备成治疗心血管疾病比如动脉粥样硬化等药物。本专利技术的另一目的在于提供上述的PyripyropeneA的类似物的制备方法。本专利技术的又一目的是提供上述的PyripyropeneA的类似物的用途。本专利技术的第一方面，提供通式I所示的化合物、其互变异构体、光学异构体和立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，X为O、S、NH或C1-C6亚烷基；R4为4-8元杂芳基；W为氢或羟基；表示单键或双键；R1为氢或C1-C6烷基；n＝0、1或2；Y、Z各自独立为O、NH、S、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-OC(＝O)O(C1-C6亚烷基)-、-OC(＝O)(C1-C6亚烷基)-、-O(C1-C6亚烷基)-、-OC(＝O)(C1-C6亚烷基)NHC(＝O)-、-OC(＝O)NH(C1-C6亚烷基)-或-OC(＝O)NH-；R2和R3各自独立地为氢、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的4-8元杂芳基、取代或未取代的C1-C6烷氧基；上述各取代独立指具有选自下组的一个或多个取代基：C1-C6烷基、C6-C12芳基、4-8元杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、卤素、氰基、羟基、氨基、-COC1-C6烷基、-COC3-C6环烷基、-COC6-C12芳基。在另一优选例中，X为O。在另一优选例中，R4为5-7元杂芳基，优选为吡啶。在另一优选例中，R1为甲基、乙基或丙基。在另一优选例中，n为1或2。在另一优选例中，Y、Z各自独立为O、NH、S、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-OC(＝O)O(C1-C4亚烷基)-、-OC(＝O)(C1-C4亚烷基)-、-O(C1-C4亚烷基)-、-OC(＝O)(C1-C4亚烷基)NHC(＝O)-、-OC(＝O)NH(C1-C4亚烷基)-或-OC(＝O)NH-。在另一优选例中，R2和R3各自独立地为氢、取代或为取代的C3-C6环烷基、取代或为取代的C6-C10芳基、取代或为取代的4-6元杂芳基、取代或未取代的C1-C6烷氧基；上述各取代独立指具有选自下组的一个或多个取代基：C1-C6烷基、C6-C10芳基、4-8元杂芳基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤素、氰基、羟基、氨基、-COC1-C6烷基、-COC3-C6环烷基、-COC6-C10芳基。在另一优选例中，所述化合物为：本专利技术的化合物，为简化的天然产物PyripyropeneA的结构类似物，具有酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶2的选择性抑制活性，可用于治疗心血管疾病比如动脉粥样硬化等。本专利技术的第二方面，提供第一方面所述的化合物的制备方法，通式I所示的化合物的结构如式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示，所述制备方法包括以下步骤：n、Z、Y、R2、R3、R4与前相同，PG1、PG2为羟基保护基，所述羟基保护基为硅醚、酯基、苄醚或烷基醚；(1)化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式I所示的化合物、其互变异构体、光学异构体和立体异构体或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
1.通式I所示的化合物、其互变异构体、光学异构体和立体异构体或其药学上可接受的盐，



其中，
X为O、S、NH或C1-C6亚烷基；
R4为4-8元杂芳基；
W为氢或羟基；

表示单键或双键；
R1为氢或C1-C6烷基；
n＝0、1或2；
Y、Z各自独立为O、NH、S、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-OC(＝O)O(C1-C6亚烷基)-、-OC(＝O)(C1-C6亚烷基)-、-O(C1-C6亚烷基)-、-OC(＝O)(C1-C6亚烷基)NHC(＝O)-、-OC(＝O)NH(C1-C6亚烷基)-或-OC(＝O)NH-；
R2和R3各自独立地为氢、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的4-8元杂芳基、取代或未取代的C1-C6烷氧基；
上述各取代独立指具有选自下组的一个或多个取代基：C1-C6烷基、C6-C12芳基、4-8元杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、卤素、氰基、羟基、氨基、-COC1-C6烷基、-COC3-C6环烷基、-COC6-C12芳基。


2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物具有以下一个或多个特征：
(1)X为O；
(2)R4为5-7元杂芳基，优选为吡啶；
(3)R1为甲基、乙基或丙基；
(4)n为1或2。


3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：Y、Z各自独立为O、NH、S、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-OC(＝O)O(C1-C4亚烷基)-、-OC(＝O)(C1-C4亚烷基)-、-O(C1-C4亚烷基)-、-OC(＝O)(C1-C4亚烷基)NHC(＝O)-、-OC(＝O)NH(C1-C4亚烷基)-或-OC(＝O)NH-。


4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：R2和R3各自独立地为氢、取代或为取代的C3-C6环烷基、取代或为取代的C6-C10芳基、取代或为取代的4-6元杂芳基、取代或未取代的C1-C6烷氧基；
上述各取代独立指具有选自下组的一个或多个取代基：C1-C6烷基、C6-C10芳基、4-8元杂芳基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤素、氰基、羟基、氨基、-COC1-C6烷基、-COC3-C6环烷基、-COC6-C10芳基。


5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：








6.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，通式I所示的化合物的结构如式Ia、式Ib、式Ic或...

【专利技术属性】
技术研发人员：南发俊，李伯良，刘艺，张晓维，张梅，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31