药物化合物制造技术

本发明专利技术涉及作为毒蕈碱性M

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物化合物本专利技术涉及一类新型5,3稠合双环化合物、它们的盐、包含它们的药物组合物以及它们在人体治疗中的用途。具体地讲，本专利技术涉及一类化合物，这类化合物是毒蕈碱性M1和/或M4受体的激动剂，因此可用于治疗阿尔茨海默病、精神分裂症、认知障碍和由毒蕈碱性M1/M4受体介导的其他疾病，并且可用于治疗或缓解疼痛。
技术介绍
蕈毒碱乙酰胆碱受体(mAChR)是G蛋白偶联受体超家族的成员，其介导神经递质乙酰胆碱在中枢神经系统和周围神经系统中的作用。已经有五种mAChRmAChR即M1至M5被克隆。M1mAChR主要表达于皮质、海马体、纹状体和丘脑的突触后；M2mAChR主要位于脑干和丘脑中，但在它们位于胆碱能突触末梢上的情况下也处于皮质、海马体和纹状体中(Langmead等人，2008BrJPharmacol)。然而，M2mAChR也外周表达于心脏组织上(其中它们介导心脏的迷走神经支配)以及平滑肌和外分泌腺中。M3mAChR以相对较低水平表达于CNS中，但却广泛表达于平滑肌和腺组织诸如汗腺和唾液腺中(Langmead等人，2008BrJPharmacol)。中枢神本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(1)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170616 GB 1709652.01.一种式(1)的化合物：



或其盐，其中：
X1和X2是饱和烃基，所述饱和烃基共同含有共五至九个碳原子以及零或一个氧原子并且连接在一起使得所述部分：



形成任选地被一个或多个氟原子取代的单环或双环体系；
R1选自OR5；NR5R6；COR5；COOR5；CONR5R6；CONR5OR6；C(＝NR5)R6；C(＝NOR5)R6；OCOR5；NR7COR5；NR7CONR5R6；NR7COOR5；OCONR5R6；CH2OR5；CH2NR5R6；CH2COR5；CH2COOR5；CH2CONR5R6；CH2CONR5OR6；CH2C(＝NR5)R6；CH2C(＝NOR5)R6；CH2OCOR5；CH2NR7COR5；CH2NR7CONR5R6；CH2NR7COOR5；CH2OCONR5R6；任选地被一至六个氟原子取代的C1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式替代；以及含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的4、5或6元环；
R4是H或任选地被一至六个氟原子取代的C1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式替代；并且
R5、R6和R7相同或不同，并且各自独立地选自氢、任选地被一个或多个氟原子取代的非芳族C1-6烃基、或含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的4、5或6元环，或者R5和R6可连接在一起以形成含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自OR5；NR5R6；COOR5；CONR5R6；CONR5OR6；C(＝NOR5)R6；CH2NR7COR5；任选地被一至三个氟原子取代的C1-3烷基；以及含有选自O、N和S的1或2个杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的4、5或6元环。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自COOR5；CONR5R6；CONR5OR6；C(＝NOR5)R6；以及含有选自O、N和S的1或2个杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的5元环。


4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自COOR5和CONR5R6。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R5选自氢、任选地被一个或多个氟原子取代的非芳族C1-6烃基、或含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的5或6元环，或者R5和R6可连接在一起以形成含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R6选自氢、任选地被一个或多个氟原子取代的非芳族C1-6烃基、或含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的4、5或6元环，或者R5和R6可连接在一起以形成含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环。


7.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1是COOR5，其中R5是非芳族C1-6烃基；或R1是CONR5R6，其中R5是非芳族C1-6烃基并且R6选自氢和非芳族C1-6烃基；或R1是CONR5R6，并且R5和R6连接在一起以形成含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环；或R1是CONR5OR6，其中R5是非芳族C1-6烃基并且R6是非芳族C1-6烃基。


8.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自NR5R6；CONR5R6；以及CH2NR5R6；并且R5和R6连接在一起以形成含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环。


9.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自：











10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R4选自H、甲基、乙基、乙炔基和1-丙炔基。


11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中由所述部分形成的所述双环体系：



选自以下环系：








12.根据权利要求1所述的化合物，具有所述式(2)：



其中：
n是1或2；并且
R1和R4如权利要求1至9中任一项所定义。


13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
6-[(1R,5S,6r)-6-(乙氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸乙酯
6-[(1R,5S,6r)-6-(二乙基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸乙酯
6-{(1R,5S,6r)-6-[乙基(丙烷-2-基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸乙酯
6-[(1R,5S,6r)-6-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸乙酯
2-[(1R,5S,6r)-6-(乙氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{(1R,5S,6r)-6-[(2-甲基丙基)氨基甲酰基)]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{(1R,5S,6r)-6-[(环丁基甲基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{(1R,5S,6r)-6-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{(1R,5S,6r)-6-[乙基(甲基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[(1R,5S,6r)-6-(二乙基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[(1R,5S,6r)-6-(二乙基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯
2-{(1R,5S,6r)-6-[甲基(丙烷-2-基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{(1R,5S,6r)-6-[乙基(丙烷-2-基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{(1R,5S,6r)-6-[乙基(丙烷-2-基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯
2-{(1R,5S,6r)-6-[环丙基(乙基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[(1R,5S,6r)-6-(吡咯烷-1-基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[(1R,5S,6r)-6-(哌啶-1-基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[(1R,5S,6r)-6-{[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]羰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[(1R,5S,6r)-6-{[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]羰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[(1R,5S,6r)-6-(氮杂环庚烷-1-基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[(1R,5S,6r)-6-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[(1R,5S,6r)-6-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[(1R,5S,6r)-6-(4-氮杂螺[2.3]己-4-基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[(1R,5S,6r)-6-(1-氮杂螺[3.3]庚-1-基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[(1R,5S,6r)-6-(1-氮杂螺[3.3]庚-1-基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯
2-[(1R,5S,6r)-6-(6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚-1-基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{(1R,5S,6r)-6-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{(1R,5S,6r)-6-[乙基(甲氧基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[(1R,5S,6r)-6-(N-甲氧基丙酰亚胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-...

【专利技术属性】
技术研发人员：盖尔斯·艾伯特·布朗，朱莉·坎斯菲尔德，迈尔斯·斯图尔特·康格里夫，本杰明·杰拉尔德·特汉，巴里·约翰·泰奥巴尔德，
申请(专利权)人：赫普泰雅治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB