【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为ROCK抑制剂的螺庚基乙内酰脲相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)有权享有于2017年7月12日提交的美国临时专利申请No.62/531,604的优先权，将其全部内容合并于本申请。
本专利技术一般地涉及为Rho激酶抑制剂的新型螺庚基乙内酰脲及其类似物、包含它们的组合物和使用它们(例如)用于治疗或预防与异常Rho激酶活性有关的病症的方法。
技术介绍
Rho激酶(ROCK)是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶家族的成员。ROCK存在两种同工型，ROCK1和ROCK2(Ishizaki,T.等人，EMBOJ.,15:1885-1893(1996))。ROCK已确定为在多种细胞信号传导途径中起关键作用的RhoA的效应分子，RhoA是一种小的GTP结合蛋白(G蛋白)。ROCK和RhoA在组织中广泛表达。RhoA/ROCK信号传导途径涉及许多细胞功能，例如组织、细胞粘着、细胞迁移和胞质分裂(Riento,K.等人，Nat.Rev.Mol.CellBiol.,4:446-456(2003))。RhoA/ROC...
【技术保护点】
1.式(I)化合物：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170712 US 62/531,6041.式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A是包含碳和1-2个氮原子的杂芳基；
R1选自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、-(CR4R4)nNR5R5、-(CR4R4)nC3-10碳环和包含碳原子和1-4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CR4R4)n-4至15元杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环和杂环取代有1-4个R7；
R2是H；或R1和R2一起形成＝O；或R1和R2与它们两者都连接的碳原子一起形成碳环或杂环，其中所述碳环和杂环取代有1-4个R7；
R3选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、-(CR4R4)1-4-NR5R5、-(CR4R4)nC3-10碳环和包含碳原子和1-4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CR4R4)n-4至15元杂环，其中所述烷基、烯基、碳环和杂环取代有1-4个R7；条件是R1、R2和R3不都是H；
或者，R1和R3一起形成稠环；
R4在每次出现时都独立地选自H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4卤代烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环和杂环取代有0-4个R9；
R5和R5与它们所连接的氮原子一起形成4至15元杂环，其取代有1-4个R7；
R6在每次出现时都独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2、碳环和杂环，其中所述烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、碳环和杂环取代有0-4个R9；
R7在每次出现时都独立地选自H、＝O、NO2、卤素、C1-7烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、CN、OH、CHF2、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)p(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-S(O)2-碳环、-S(O)2-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-NHCOO(CH2)n碳环、-NHCOO(CH2)n-杂环、-CONH-碳环、-CONH-杂环、-(CH2)n-碳环和包含碳原子和1-4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环取代有0-4个R9；
R8在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳环、-(CH2)n-C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)O(CH2)n碳环、-(CH2)n-C(O)O(CH2)n-杂环、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳环、-(CH2)n-SO2杂环、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环和杂环取代有0-4个R9；
或者，R8和R8与它们所连接的氮原子一起形成取代有0-4个R9的4至10元杂环；
R9在每次出现时都独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、S(O)p(C1-4烷基)、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra、S(O)pC1-4烷基、S(O)pNRaRa、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa和-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环取代有0-4个Rb；
R10在每次出现时都独立地选自H和C1-4烷基；
R11独立地选自H和C1-3烷基，所述烷基任选地取代有卤素、C1-4烷氧基、-OH、CN、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)和-CON(C1-4烷基)2；
R12和R13独立地选自H、OH、取代有0-4个Rd的-OC1-3烷基和取代有0-4个Rd的C1-3烷基；
Ra在每次出现时都独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra与它们所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环取代有0-4个Rb；
Rb在每次出现时都独立地选自＝O、OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-NH(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc，其中所述烷基和烷氧基取代有Rd；
Rc在每次出现时都独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和包含碳原子和1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-5至6元杂环，其中各环部分取代有0-2个Rd；
Rd在每次出现时都独立地选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)；
n在每次出现时都独立地选自0、1、2、3和4；和
p在每次出现时都独立地选自0、1和2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)：
或其药学上可接受的盐，其中
R1选自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、-(CR4R4)nNR5R5、-(CR4R4)nC3-10碳环和包含碳原子和1-4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CR4R4)n-4至15元杂环，其中所述烷基、烯基、碳环和杂环取代有1-4个R7；
R2是H；或R1和R2一起形成＝O；或R1和R2与它们两者都连接的碳原子一起形成取代有1-4个R7的C3-6环烷基；
R3是H；
R4在每次出现时都独立地选自H和取代有0-4个R9的C1-4烷基；
R5和R5与它们所连接的氮原子一起形成取代有1-4个R7的4至15元杂环；
R7在每次出现时都独立地选自H、＝O、NO2、卤素、C1-7烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、CN、OH、CHF2、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)p(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-S(O)2-碳环、S(O)2-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-CONH-碳环、-CONH-杂环、-(CH2)n-碳环和包含碳原子和1-4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环取代有0-4个R9；
R8在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳环、-(CH2)n-C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳环、-(CH2)n-C(O)O-杂环、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳环、-(CH2)n-SO2杂环、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环和杂环取代有0-4个R9；
R9在每次出现时都独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、S(O)p(C1-4烷基)、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra、S(O)pC1-4烷基、S(O)pNRaRa、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa和-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环取代有0-4个Rb；
R10在每次出现时都独立地选自H和C1-4烷基；
Ra在每次出现时都独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra与它们所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环取代有0-4个Rb；
Rb在每次出现时都独立地选自＝O、OH、卤素、C1-4烷基、C1-4...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·P·沃基特，C·A·肖，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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